Agranulocitoza medicamentoasă

Agranulocitoza reprezintă reducerea severă (sub 500 elemente/ mm3) până la absență a granulocitelor (neutrofile, eozinofile și bazofile) din sânge. Agranulocitoza medicamentoasă este o afecțiune severă, reprezentând un efect advers rar, care apare ca urmare a afectării procesului de hematopoieză, fie prin toxicitate directă, fie prin intermediul unor reacții imune determinate de anumite medicamente, la indivizii susceptibili genetic. Alte afecțiuni hematologice care pot apărea ca efect advers al terapiei medicamentoase sunt anemia aplastică, anemia megaloblastică, anemia hemolitică și trombocitopenia. (3, 5, 11)

Epidemiologie

Incidența agranulocitozei medicamentoase în Europa este de 1,6-9,2: 1.000.000.000 și variază în funcție de regiunea geografică, atât ca urmare a utilizării diferite a terapiei medicamentoase, cât și ca urmare a susceptibilității genetice diferite. Incidența este mai crescută la populația vârstnică și la femei, probabil datorită consumului mai mare de medicamente la aceste categorii. (1, 3, 6)

Patogenie

Două mecanisme principale sunt implicate în patogenia agranuocitozei medicamentoase- toxicitatea directă și toxicitatea mediată imunologic. Un medicament poate afecta direct celulele stem hematopoietice, precursorii mieloizi sau granulocitele mature. În cazul medicamentelor care afectează celulele stem hematopoietice, intervalul dintre expunere și apariția agranulocitozei este mai lung, existând deja celule stem diferențiate aflate în etapele de maturizare. Alte medicamente afectează proliferarea precursorilor mieloizi (în special clorpromazina). Al treilea mecanism constă în distrugerea granulocitelor mature din sânge sau măduva osoasă hematopoietică, cu instalare mai rapidă a simptomatologiei. Mecanismele imunologice sunt multiple. Unele medicamente acționează ca haptene, inducând fomarea de anticorpi împotriva granulocitelor și în consecință lizarea acestora (penicilina, saruri de aur), alte medicamente determină formarea de complexe imune circulante cu afinitate pentru granulocite. Alte mecanisme imunologice includ activarea complementului prin intermediul ANCA (propiltiouracil). (7, 8, 11)

Medicamente asociate cu agranulocitoza medicamentoasă

Cele mai utilizate medicamente care pot produce agranulocitoză la persoanele susceptibile genetic sunt:

• Analgezice și antiinflamatoare non-steroidiene: acetaminofen (paracetamol), acid acetilsalicilic (aspirina), metamizol (algoclamin) diclofenac, indometacin, ibuprofen, naproxen, piroxicam
• Antipsihotice, sedative, antidepresive: clomipramina, clorpromazina, clozapina, diazepam, haloperidol, levopromazina, meprobamat, fenobarbital, risperidona
• Antiepileptice: carbamazepina, fenitoina, acid valproic
• Antitiroidiene: carbimazol, metamizol, propiltiouracil
• Agenți anti-infecțioși: aciclovir, ganciclovir, cefalosporine, cloramfenicol, ciprofloxacina, clindamicina, dapsona, etambutol, gentamicina, izoniazida, linezolid, macrolide, mebendazol, metronidazol, nitrofurantoin, norfloxacina, penicilina, rifampixina, tetracicline, trimetoprim-sulfametoxazol, vancomicina, streptomicina
• Agenți utilizați în tratamentul bolilor cardiovasculare: amiodarona, captopril, digoxin, furosemid, lisinopril, nifedipina, procainamida, propafenona, propranolol, ramipril, spironolactona, diuretice tiazidice
• Alte medicamente: acetazolamida, acetilcisteina, allopurinol, colchicina, saruri de aur, glucocorticosteroizi, levodopa, metoclopramid, omeprazol, ranitidina, etc. (1, 2, 3, 6, 10)

Diagnostic

Clinic

Simptomatologia este cea a infecțiilor secundare leucopeniei și include febră, frisoane, apatie, astenie cu instalare bruscă sau progresivă. Uneori febra poate fi singurul element clinic prezent. Cele mai frecvente infecții care pot apărea sunt rinita, faringita, amigdalita acută, sinuzita, pneumonia, supurațiile ano-rectale. În absența tratamentului, evoluția naturală a agranulocitozei este spre infecții severe amenințătoare de viață și septicemie.

Paraclinic

• Neutropenie - PMN-uri sub 500 elemente/ mm3
• Radiografia pulmonară - poate identifica modificări specifice pneumoniei
• Culturile bacteriene din spută, urină, materii fecale, hemoculturile, culturile pe medii specifice pentru fungi pot identifica agentul patogen responsabil de infecția secundară neutropeniei. Cele mai frecvente infecții sunt cele cu E. coli, Klebsiella, Pseudomonas, Staphylococcus aureus, Streptococcus viridans, Enterococcus spp, Candida, Aspergillus.
• Mielograma identifică hipoplazia liniei mieloide.
• Testele imunologice pot identifica anticorpi anti-neutrofilici.

Diagnostic diferențial

Diagnosticul diferențial include sidroame mielodisplazice și leucemia acută, infecții severe și sepsis, hipersplenism, sindrom Felty, lupus eritematos sistemic, sindromul Sjogren.

Criterii de diagnostic

• Neutrofile sub 500 elemente/ mm3 asociat sau nu cu febră sau alte semne de infecție
• Apariția agranulocitozei în timpul sau la 7 zile după expunerea medicamentoasă, cu normalizarea valorilor sangvine în aproximativ o lună după oprirea administrării și tratamentul corespunzător
• Reapariția agranulocitozei la reluarea administrării medicamentului responsabil

Criteriile de excludere includ istoricul de neutropenie congenitală sau neutropenie mediată imun, boli infecțioase recente, în special virale, chimioterapie, radioterapie sau imunoterapie recente, boli hematologice preexistente. (4, 5, 6, 8)

Tratament

Tratamentul suportiv constă în întreruperea administrării medicamentului responsabil, spitalizarea pacienților, monitorizarea funcțiilor vitale și realizarea culturilor repetate din spută, urină, materii fecale, sânge. Infecțiile prezente se treatează cu agenți antiinfecțioși specifici (antibiotice, antivirale, antifungice), iar pentru cele susceptibile se aplică măsuri de profilaxie care includ igiena corespunzătoare, limitarea expunerii la factori infecțioși, limitarea contactului cu alte persoane prin izolarea pacientului și utilizarea antibioticoterapiei profilactice. Factorii de creștere hematopoietici, în special G-CSF (granulocyte-colony stimulating factors) - Filgrastim, pot fi folosiți, stimulând activarea, proliferarea și diferențierea granulocitelor. (6, 10, 11)

Prognostic

Mortalitatea a scăzut în ultimele două decade de la 20% la 5%, fiind mai crescută la vârstnici și la pacienții cu boală renală cronică. (3, 5, 8)