Boala Degos

Boala Degos este o boală foarte rară, descrisă pentru prima oară în 1941 de către Kohlmeier. A fost recunoscută ca entitate clinică în 1942, de către Degos.

O denumire alternativă a bolii Degos este Papuloza atopică Malignă. Apare în general la adulții tineri de rasă caucaziană afectând endoteliul arteriolelor și capilarelor și provocând mici ocluzii vasculare. Cele mai afectate vase de sânge sunt vasele tractului gastro-intestinal, ale pielii și ale sistemului nervos central. Există două tipuri de forme ale bolii și anume forma sistemică, malignă care afectează multiple organe și sisteme având un prognostic nefavorabil și ducând frecvent la deces, în general prin ocluzie intestinală în primii 2 ani de la diagnostic, și forma beningă, localizată în general la nivelul pielii, care are un prognostic mult mai bun și o rată de supraviețuire apropiată de cea normală. O altă formă benignă descrisă recent este cea familială, al cărei prognostic este de asemenea favorabil.

Cauza bolii nu este cunoscută încă, dar se presupune că este fie o boală genetică a sistemului complement, fie o boală care afectează sistemul factorilor de coagulare. O legătură cu natura autoimună a bolii Degos s-a constatat în momentul în care Eculizumabul, un blocant al fracțiunii C5 a complementului a fost folosit cu succes pentru tratamentul formei sistemice de boală. Se crede de asemenea că declanșarea bolii poate avea loc ca urmare a unei infecții virale în urma căreia sistemul imun devine hiperactiv și secretă anticorpi anti- celulele gazdă.

Epidemiologie

Este o boală rară, în literatură fiind descrise aproximativ 130 de cazuri. Majoritatea sunt sporadice, dar există și forme benigne familiale. Mortalitatea formei sistemice este foarte ridicată, pacienții decedând la 2-3 ani de la apariția simptomelor cauza fiind în general ocluzia intestinală urmată de perforația intestinului și peritonită masivă, însă au fost raportate cazuri în care pacienții au supraviețuit mai mult de 12 ani. Nu există predominență rasială însă boala este mai frecvent întâlnită la adulții tineri caucazieni (între 20 și 50 de ani).

Sunt afectate toate grupele de vârstă, formele sistemice fatale apărând mai frecvent la copii. Debutul poate surveni încă de la vârsta de sugar, întrucât a fost raportat un caz al unei fetițe de 7 luni cu formă sistemică, ce a răspuns foarte bine la tratamentul cu aspirină și dipiridamol.

Fiziopatologie

Nu sunt cunoscute nici etiologia, nici fiziopatologia bolii Degos, aceasta fiind încadrată fie ca vasculită, fie ca boală trombocitară. În anumite cazuri nu poate fi dovedită etiologia autoimună, întrucât nu s-au putut izola anticorpi anti celulă endotelială, anticardiolipină sau complexe imune circulante. În unele cazuri s-au identificat anticorpi antifosfolipidici însă nu li s-a putut atribui o semnificație clară.

S-a sugerat că defectul principal cauzator al bolii este unul de natură endotelială care determină adeziune trombocitară la endoteliu și microinfarcte ulterioare datorate trombozei. Nu s-au identificat anticorpi specifici pentru această boala și nici legături între administrarea anumitor medicamente sau expunerea la anumite substanțe chimice și declanșarea simptomelor.

La defectul endotelial se adaugă defecte ale activității fibrinolitice și alterări ale funcției plachetare. Încadrarea bolii în categoria vasculitelor este improprie, întrucât inflamația intravasculară este minimă și nu s-au găsit anticorpi în peretele vascular.

Există trei mecanisme principale considerate ca responsabile pentru etiologia bolii, acestea nefiind de sine stătătoare ci acționând combinat:
- tulburări ale sistemului imun
- infecții virale
-anomalii ale coagulării.

În cazurile de boală familială s-a acceptat faptul că transmiterea este autozomal dominantă, însă nici acest lucru nu a fost dovedit cu certitudine.

Semne și simptome

Debutul este cel mai frecvent la nivel cutanat, prin apariția unor erupții maculo-papulare, acesta fiind și motivul prezentării la medic pentru majoritatea pacienților. Erupțiile sunt multiple dispuse în principal pe trunchi și pe brațe și sunt semnele caracteristice ale acestei boli. Nu sunt dureroase, pruriginoase sau sensibile la palpare. Leziunile apar grupat și succesiv, odată ce a apărut prima leziune, celelalte vor apărea în scurt timp. Nu apar macule pe palme, plante, scalp și organele genitale, însă s-au constatat anumite excepții.
50% dintre pacienți au manifestări gastro-intestinale, care debutează la câteva săptămâni, luni sau chiar ani de la constatarea leziunilor cutanate. Simptomele sunt nespecifice și constau în dureri abdominale difuze, meteorism, greață, vărsătură, diaree, constipație. În momentul în care afectarea gastro-intestinală a căpătat proporții extinse, pacienții pot raporta slăbiciune, fatigabilitate, malabsorbție și scădere ponderală. În ultimele stadii de boală apar hemoragiile gastro-intestinale, infarctul mezenteric, fistule și perforații ale peretelui intestinal.

Simptomele neurologice sunt destul de frecvente și sunt de asemenea nespecifice, implicând atât sistemul nervos central, cât și sistemul nervos periferic. Prin urmare apar parestezii ale feței și extremităților, cefalee, amețeală, crize epileptice, afazie, hemiplegie și paralizii ale nervilor oculomotori.

Rar sunt implicate alte organe și sisteme. Plămânul, pleura, miocardul și pericardul pot fi uneori implicate determinând dispnee (dificultate în respirație) și dureri precordiale nespecifice.

Nervii optici și globul ocular sunt rar atinse dar atunci când apar microinfacte la acest nivel simptomele pot consta în diplopie, ptoză palpebrală, vedere încețoșată și hemianopsie (tulburări de câmp vizual).

S-a raportat asocierea bolii Degos cu alte boli sistemice precum artrita reumatoidă, infecția HIV și sindromul antifosfolipidic. Uneori este greu de făcut diagnosticul diferențial între boala Degos și vasculitele inflamatorii sistemice, datorită debutului prin simptome nespecifice.

Prezentare clinică

Principalul aspect raportat la examenul fizic este prezența leziunilor cutanate maculo-papulare rozacee, cu diametru între 2-5 milimetri dispuse în general pe trunchi și pe extremități. La câteva zile de la apariția lor pe piele, aspectul lor se schimbă și devin ombilicate cu o mică depreziune centrală. Majoritatea pacienților se prezită în stadiul în care papulele au devenit deja atrofice și cicatriciale prezentându-se sub forma unor leziuni fine, circulare, albicioase, comparate cu porțelanul. Zonele albe sunt înconjurate de un halou eritematos de 1-2 milimetri. Nu sunt pruriginoase sau dureroase însă pacienții pot raporta senzații de arsură la nivelul pielii.

Odată apărute, leziunile sunt stabile și nu au tendința de extindere sau de confluare cu leziuni din zonele învecinate.

S-au raportat și cazuri în care, pe lângă papulele atrofice cu aspect de porțelan au apărut și noduli subcutanați dureroși și eritematoși. S-au descris în anumite cazuri leziuni conjunctivale, orale și genitale, precum și leziuni ale corzilor vocale.

La examenul clinic oftalmologic s-au descris: cataracta posterioară subcapsulară, defecte de vedere, defecte de câmp vizual, ptoză palpebrală, pareză de nerv III cranian, atrofie de nerv optic, edem papilar și plăci episclerale. Simptomele oftalmologice au fost raportate în 35 de cazuri de boală dintr-un total de 105 cazuri.

Sunt afectate sclera, episclera, coroida, retina și nervul optic în egală măsură.

La nivel cardiac manifestările sunt date de pericardita constrictivă indusă de vasculita pericardică, ceea ce cauzează anomalii de mișcare a pereților ventriculului stâng, ducând progresiv către insuficiență cardiacă, ce debutează clinic cel mai frecvent prin dispnee de diverse grade.

Manifestările pulmonare includ pleurita și pleureziile bilaterale.

Manifestările neurologice includ hemianopsie, parapareză, vezică neurogenă, accidente vasculare cerebrale, poliradiculonevrite, cefalee, crize epileptice focale și generalizate sau simptome neurologice nespecifice precum alterări ale simțurilor (miros, văz, auz) și pierderi ale memoriei.

La nivel gastro-intestinal pot fi puse în evidență prin endoscopie digestivă hemoragii la diverse nivele ale tractului gastro-intestinal. Pacienții pot prezenta hematemeză (sânge în vărsătură datorat unei hemoragii digestive superioare), melenă sau rectoragii.

Fistulele enterocutanate sunt destul de frecvente în boala Degos.

Diagnostic diferențial

Se face cu diferite vasculite cu diseminare sistemică precum granulomatoza Wegener, poliarterita nodoasă, lupusul eritematos sitemic, boala Takayasu și vasculite sistemice necrotizante.

Alte entități de diagnostic diferențial sunt boala Crohn și rectocolita ulcero-hemoragică datorită hemoragiilor de la nivel intestinal, infarctul intestinal, ocluzia intestinală și perforația intestinală cu altă etiologie decât boala Degos.

Manifestările pulmonare pot mima uneori tuberculoza.

Diagnosticul de boală Degos trebuie avut în vedere în momentul în care o vasculită de etiologie necunoscută nu răspunde la tratament imunosupresor.

Complicații

Hemoragii gastro-intestinale, infarct intestinal, fistule, perforații intestinale cu peritonită, infarcte cerebrale, infarcte ale măduvei spinării, hemoragii subdurale sau intracerebrale, neuropatii, pericardită constrictivă, pleurite și pleurezii.

Teste paraclinice

Nu există teste de laborator specifice pentru diagnosticarea bolii Degos, leziunile cutanate fiind singurele caracteristice pentru această boală. La majoritatea pacienților testele de laborator sunt normale cu excepția anemiei cauzată de sângerările gastro-intestinale. Hemoleucograma, proteina C reactivă, VSH-ul și ionograma sunt în general normale.

La anumiți pacienți s-a constatat creșterea nivelului seric al complexului trombină-antitrombină III, complexului plasmină- inhibitor alfa 2 al plasminei și al limfocitelor T citotoxice CD8+, valori sugestive pentru implicațiile anumitor anomalii ale proceselor de coagulare, fibrinoliză și proceselor imune în patogenia bolii Degos. La nivelul celulelor endoteliale s-au găsit nivele ridicate ale factorului von Willebrand și număr crescut de corpusculi Weibel- Palade în pereții vasculari. S-au constatat și scăderea nivelului proteinei S, titru crescut de anticorpi antifosfolipidici și tulburări ale funcției plachetare.

În stadiile tardive de boală, în lichidul cefalorahidian colectat prin puncție lombară s-au detectat cantități crescute de proteine, 602 mg/dL, de la 156 mg/dL, valoarea normală.

În celulele endoteliale și fibroblaștii pacienților s-au detectat incluziuni citoplasmatice similare cu cele de natură virală. În citoplasma histiocitelor s-au evidențiat depozite de C3 (fracțiune a complementului) și prezența cilindrilor intracitoplasmatici.

- Imagistica prin rezonanță magnetică cerebrală evidențiază multiple zone de infarct cerebral asociate cu zone hemoragice, și infiltrarea durei mater cu substanță de contrast. Sunt frecvente de asemenea hemoragiile intraparenchimatoase, hemoragiile subdurale și trombozele intracerebrale.
- Computer-Tomografia gastro-intestinală cu contrast arată lichid de ascită, edem al peretelui intestinal și hemoragii intraluminale. Mai pot fi prezente pneumoperitoneul, peritonita extensivă și perforațiile intestinale.
- Angiografia cerebrală arată îngustarea lumenului și ocluzia arterelor mici intracerebrale, iar ramurile periferice ale arterelor cerebrale mari prezintă stenoze, ectazii și anevrisme.
- Electroencefalograma este nespecifică, evidențiind reducerea frecvenței undelor cerebrale în stare de veghe care semnifică o reducere a activității cerebrale în anumite areale.
- Electromiograma sugerează demielinizare axonală și polineuropatie demielinizantă a nervilor periferici.
- Prin angiografie se evidențiază afectarea gastro-intestinală și renală prin stenozele arterei celiace și ale arterelor renale de calibru mic.
- Calcificările pericardice și pericardita constrictivă se pot evidenția pe radiografia toracică antero-posterioară de față.
- Endoscopia digestivă superioară și digestivă inferioară poate evidenția leziuni de infarct și ulcere, iar prin laparoscopie exploratorie abdominală devine evidentă îngroșarea peretelui anselor intestinale datorită edemului intraparietal, puncte hemoragice, zone de infarct intestinal și necroză pe suprafața anselor, inflamația peritoneului precum și perforații, abcese și fistule intestinale.

Leziuni maculo-papulare similare cu cele de la nivel cutanat pot fi evidențiate la nivelul intestinului subțire, stomacului, esofagului și rectului.

Diagnosticul anatomopatologic

Se analizează o mostră de piele obținută prin biopsie dar modificările sunt nespecifice. La nivelul zonei centrale a țesutului examinat se evidențiază dermatită, transformarea scuamoasă a joncțiunii dermo-epidermice, dispariția depozitelor de melanină și atrofia epidermului.

Anumite cazuri au prezentat scleroză papilară a dermului, diagnosticul diferențial cu leziunile din lichenul atrofic a fost necesar.

Atrofia epidermului, hiperkeratoza, edemul și necroza papilară a dermului pot fi de asemenea prezente. Necroza fibrinoidă și tromboza sunt prezente în dermul papilar și în capilare și venule. Apare și necroza colagenului.

Vasele de mic calibru ale dermului prezintă îngustări ale lumenului datorită proliferării endoteliale, și microtrombozele cu obstrucția microvascularizației cutanate sunt prezente la aproape toți pacienții.

Diferențierea bolii Degos de vasculitele sistemice se face prin faptul că în boala Degos nu există infiltrat inflamator perivascular, deși în anumite cazuri poate fi prezent un infiltrat limfocitar. Uneori se pot detecta depozite de Imunoglobulină A în pereții vaselor afectate de microtromboze.

Tratament

Majoritatea pacienților se prezintă la dermatolog deoarece debutul se face prin leziunile maculo-papulare ale pielii. Aceste leziuni nu necesită în general tratament, deoarece nu sunt dureroase sau pruriginoase și nu au risc de infecție.

Pacienții care au manifestări gastro-intestinale sau neurologice trebuie diagnosticați cât mai repede, deoarece apariția acestor simptome este un semn al diseminării sistemice a bolii.

Au fost încercate numeroase medicamente care încă se mai folosesc în tratamentul acestei boli, fără a determina însă îmbunătățiri semnificative ale stării pacienților: corticosteroizii topici și sistemici, aspirina, dipiridamolul, fenilbutazona, sulfonamidele, dextranul, heparina, warfarina, tacrolimusul, niacina, streptomicina, corticotropina, metotrexatul, ciclosporina, pentoxifilina și clopidogrelul.

Un tratament promițător este eculizumabul, un anticorp monoclonal care se folosește actualmente în hemoglobinuria paroxistică nocturnă însă costurile tratamentului sunt extrem de ridicate.

Eculizumabul este singurul tratament eficace în forma sistemică, 3 pacienți fiind tratați cu succes până acum. Pentru formele benigne cu manifestări cutanate pot fi folosite antiagregante (aspirină, clopidogrel) sau anticoagulante (heparină) care în unele cazuri au determinat scăderea numărului de leziuni de la nivel cutanat.

Tratamentul chirurgical este necesar în cazul sângerărilor gastro-intestinale, perforațiilor intestinale, infarct intestinal, fistule și hemoragii intracraniene.

Îngrijirea acestor pacienți trebuie asigurată de o echipă multidisciplinară: gastroenterolog, dermatolog, neurolog, chirurg generalist, neurochirurg și oftalmolog.

Prognostic

Este variabil, supraviețuirea acestor pacienți depinzând de forma de boală de care suferă, astfel încât cei cu formă benignă sporadică sau familială care prezintă doar macule rozacee la nivel cutanat și leziuni atrofice ale epidermului au un prognostic favorabil, supraviețuirea lor fiind similară cu supraviețuirea populației generale.

Pacienți cu forma sistemică de boală și cu manifestări gastro-intestinale au un prognostic nefavorabil datorită microinfactelor intestinale, fistulelor și perforațiilor care pot determina peritonită recidivantă, precum și ocluzie intestinală, decesul acestor pacienți având loc cel mai frecvent ca urmare a perforațiilor anselor intestinale datorită necrozelor determinate de microinfactele cauzate de microtrombozele vaselor mici.

Decesul pacienților cu formă sistemică survine în general la 2 ani de la apariția primelor simptome.