Boala Niemann-Pick tip C (Alzheimer infantil - demența infantilă)

Boala Niemann-Pick tip C este o afecțiune rară ce afectează copiii și adolescenții și care se caracterizează printr-un spectru larg de tablouri clinice, de la o afecțiune cu evoluție rapidă neonatală spre deces, la o afecțiune cu deteriorare psihică progresivă pe parcursul a câțiva ani, similar bolii Alzheimer, astfel încât această afecțiune a fost denumită și Alzheimer infantil, însă doar datorită asemănărilor clinice, boala Niemann-Pick tip C nefiind o formă a bolii Alzheimer clasice, care are un mecanism patogenic diferit. (1, 2, 3)

Boala Niemann-Pick face parte din categoria bolilor de stocaj lizozomal care includ peste 60 de erori înnăscute de metabolism printre care boala Gaucher, boala Tay-Sachs, mucopolizaharidoze și altele.

Boala Niemann-Pick cuprinde un grup de boli de stocaj lipidic cu transmitere autosomal-recesivă, clasificată în patru subgrupuri, de la A la D. Grupurile A și B se caracterizează prin deficit de sfingomielinază, grupul C prin deficit de transport al colesterolului intracelular, iar grupul D nu mai este actualmente recunoscut ca entitate distinctinctă, fiind defapt o variantă a mutației genei NPC1 (caracteristică tipului C).

Boala Niemann-Pick tip C se caracterizează prin anomalii de transport intracelular al colesterolului preluat prin endocitoză, cu sechestrarea colesterolului neesterificat în lizozomi și endozomi târzii. Boala apare ca urmare a mutațiilor la nivelul genelor NPC1 și NPC2, care codifică proteine implicate în transportul colestesterolului postlizozomal sau postendozomal (de la nivelul endozomilor târzii). Alte denumiri ale bolii sunt Alzheimer infantil, boală Niemann-Pick infantilă, lipidoză juvenilă distonică, lipidoză cerebrală atipică, maladia de Nevill. (1, 2, 4, 10)

 

Epidemiologie

Are o incidență de 1 la 120.000 nașteri. 95% din cazuri sunt cauzate de mutații ale genei NPC1, și doar 5% de mutații ale genei NPC2. (2, 4)

Patogenie

Boala Niemann-Pick este o boală genetică cu transmitere autosomal-recesivă care apare ca urmare a unei mutații a genei NPC1 (cromozomul 18q 11-12) sau NPC2 (cromozomul 14q 24, 3) care codifică transportori intracelulari ai colesterolului. Pierderea funcției acestor transportori duce la acumularea colesterolului și a unei game de sfingolipide în lizozomi și endozomi târzii, cu efecte celulare negative la nivelul ficatului, splinei și creierului. Consecințele neurologice includ degenerare neuronală, distrofie neuroaxonală și demielinizare, leziuni ale celulelor Purkinje din cerebel, ganglioni bazali și talamus. (4, 5, 7)

Manifestări clinice

Perioada de debut a afecțiunii variază de la perioda neonatală la a șaptea decadă de viață, dar cel mai frecvent, debutul are loc în copilărie sau în adolescență. De obicei, cu cât debutul este mai prococe, cu atât evoluția afecțiunii este mai severă.

Manifestările clinice ale bolii sunt sistemice (afectarea ficatului, splinei, uneori a plămânilor) și neuropsihiatrice, însă acestea nu au debut comcomitent, manifestările viscerale apărând înaintea celor neurologice. În vreme ce manifestările sistemice pot lipsi, manifetările neurologice sunt constante și progresive.

Debutul neonatal se manifestă de obicei cu hepatosplenomagie și icter colestatic neonatal. Decesul survine de obicei înaintea vârstei de 6 luni, prin insuficiență hepatică.

Debutul în perioada infantilă până la 2 ani se manifestă de cele mai multe ori prin hepatosplenomegalie, urmată de manifestări neurologice reprezentate de hipotonie de cauză centrală, pierderea funcțiilor motorii, regresie a funcțiilor cognitive, spasticitate, tremor intențional. Decesul survine de obicei până la vârsta de 5 ani.

Debutul în perioada infantilă după vârsta de 2 ani se manifestă cu hepatosplenomegalie urmată de manifestări neurologice care includ întârziere în inițierea limbajului, modificări ale mersului precum șchiopătare sau dezechilibrare din cauza ataxiei cerebeloase, paralizie verticală supranucleară a ochilor, cataplexie, uneori surditate și convulsii parțiale sau generale. În stadii mai avansate apar disfagia, dizartria și demența. Decesul survine de obicei între 7 și 12 ani.

Debutul în perioada juvenilă (6-15 ani) este cel mai comun se manifestă cu splenomegalie izolată, urmată de manifestări neurologice care includ inițial dificultăți în menținerea concentrării, paralizie verticală supranucleară a ochilor, ulterior cataplexie, narcolepsie, ataxie cerebeloasă cu dificultăți de mers, dizartrie, disfagie, distonie, regresie a funcțiilor cognitive, convulsii, spasticitate. Speranța de viață este variabilă, uneori ajungând până la 30 ani.

Debutul în perioada adultă se manifestă rar cu splenomegalie, cel mai frecvent caracterizandu-se inițial prin manifestări psihiatrice precum psihoză, paranoia, halucinații vizuale sau auditive, depresie, agresivitate, tulburări bipolare sau obsesiv-compulsive, urmate de manifestări neurologice precum paralizie verticală supranucleară a ochilor, ataxie cerebeloasă, dizartrie, tulburări cognitice, disfagie, distonie, coree.

Manifestările pulmonare care pot să apară în evoluția bolii sunt rezultatul proteinozei alveolare, caracterizată prin acumularea intraalveolară de surfactant cu o compoziție lipidică anormală.

Declinul cognitiv (demența) este o etapă a evoluției bolii în majoritatea cazurilor, ceea ce a dus la denumirea bolii „Alzheimer infantil”.

(2, 4, 6, 9)

Diagnostic

Suspiciunea clinică se ridică în cazul asocierii manifestărilor sistemice cu manifestările neurologice detaliate anterior, astfel încât de o relevanță majoră sunt examenul clinic al aparatului digestiv, în special palparea ficatului și a splinei, examenul oftalmologic, în special pentru identificarea paraliziei verticale a ochilor și examenul neurologic complet.

 

Audiograma sau potențialele evocate auditive identifică adesea deficiențe de auz.

 

Computer Tomografia și Imagistica prin Rezonanță Magnetică pot fi normale sau pot arăta atrofie corticală cerebeloasă.

 

Ultrasonografia identifică hepatosplenomegalia atunci când este prezentă.

 

Examenul anatomopatologic poate identifica celule spumoase sau histiocite „sea-blue” la nivelul măduvei osoase.

 

Testul „filipin” (filipinul este un compus care formează complexe cu colesterolul neesterificat) constă în demonstrarea afectării transportului intracelular al colesterolului în fibroblaste cutanate din cultură. Acest test se face doar în centre specializate. Dezavantajele acestui test sunt invazivitatea (necesită biopsie cutanată), durata lungă până la obținerea rezultatului (5 săptămâni pentru cultura fibroblastelor cutanate și 2 săptămâni pentru testare), necesitatea folosirii unor reactivi speciali, necesitatea secvențierii ADN în caz de rezultate inconcludente.

 

Testul oxisterol (oxisterolul este un metabolit al colesterolului) se realizează din plasmă. Dezavantajele sunt reprezentate de posibilitatea rezultatelor fals-pozitive și a rezultatelor pozitive și în cazul altor afecțiuni. Avatajele sunt testarea rapidă, non-invazivitatea, costurile reduse.

 

Secvențierea genetică a genelor NPC1 și NPC2 confirmă diagnosticul.

 

Diagnosticul prenatal se pune prin testarea genetică pe vili corionici sau celule amniotice prelevate în săptămânile 10-12 de sarcină. (2, 4, 8, 9)

Diagnostic diferențial

• hepatita idiopatică neonatală
• boala Niemann-Pick tip A sau B
• boala Gaucher
• boala Alzheimer
• boala Parkinson
• ataxie cerebrospinală
• scleroză multiplă
• boala Cretzfeldt-Jakob
• encefalopatia Wernicke (2, 4)

Tratament

Tratamentul simptomatic este principala metodă de tratament și constă în administrarea de antiepileptice pentru convulsii, clomipramină pentru cataplexie, anticolinergice pentru distonie și tremor, fizioterapie pentru spasticitate. În stadii avansate cu disfagie severă poate fi necesară gastrostomia pentru alimentare.

Tratamentul specific

Întrucât proteina codificată de gena NPC1 nu este secretată și recaptată, terapia genică sau celulară este dificilă. În cazul mutațiilor genei NPC2 care codifică o proteină solubilă, secretată și recaptată, transplantul precoce de celule stem hematopoietice poate fi util, dar cu rezultate necunoscute pe termen lung.

În Europa este aprobat tratamentul cu miglustat pentru tratamentul manifestărilor neurologice progresive atât pentru adulți, cât și pentru copii. Acest medicament reduce acumularea intracelulară a metaboliților toxici și a glicosfingolipidelor. Alte medicamente aflate în studii clinice sunt arimoclomoc și ciclodextrina.

Transplantul hepatic la pacienții cu afectare hepatică nu a ameliorat progresia bolii sau simptomatologiei neurologice. (1, 2, 9)

Monitorizare

Fiind o afecțiune progresivă, monitorizarea este obligatorie. Astfel se recomandă următoarele:

• examen clinic complet la fiecare 6 luni
• evaluare neuropsihiatrică la fiecare 6 -12 luni
• evaluarea auzului la fiecare 6-12 luni
• examen oftalmologic la fiecare 6-12 luni
• teste de laborator de rutină la fiecare 6-12 luni
• ecografie abdominală la fiecare 6 luni
• IRM (optional) la fiecare 6 luni

 

Există diferite scale de stabilire a severității și monitorizare a progresiei bolii, printre care și Scala de dizabilitate modificată (Pineda et. al, 2010) care reprezintă o extindere a scalei originale formulată de Iturrianga în 2006.

Această scală cuprinde șase categorii de simptome cărora li se acordă puncte în funcție de intensitate. Acestea sunt locomoția (neîndemânare, mers ataxic, mers asistat, mers în scaun cu rotile), manipularea (tremor, distonie și dismetrie), convulsiile (ocazionale, prezente și sub tratament antiepileptic, rezistente la tratament), limbajul (întârziere în achiziție, dizartrie, absența comunicării verbale sau totale), înghițirea (masticație anormală, disfagie, nutriție pe sondă nazogastrică sau gastrostomă), mișcările oculare (oftalmoplegie verticală sau completă). (2, 6, 10)

Prognostic

Speranța de viață din momentul diagnosticului este de asemenea variabilă, de la câteva zile (deces neonatal prin insuficiență hepatică), putând ajunge până la 60 de ani, dar cel mai frecvent, speranța de viață este între 10 și 25 ani de la diagnostic. Cel mai important factor prognostic este vârsta de debut. (2, 4, 9)