Cancerul glandelor suprarenale (carcinomul suprarenal)

Cancerul glandelor suprarenale este o malignitate rară. Se estimează că 5-15% din populație are un tip de formațiune în una din glandele suprarenale, dar aproape toate sunt benigne și asimptomatice. Doar 1 din 1.500 de tumori ale acestor organe este malignă. Carcinomul glandelor suprarenale are o incidență de circa 0,6-1,67 cazuri noi la un milion de persoane.

Glandele suprarenale (numite și adrenergice) sunt glande cu secreție hormonală, situate deasupra rinichiului. Câte o astfel de glandă există în partea superioară a fiecărui rinichi, cu formă triunghiulară și dimensiuni de circa 5 cm pe axul cel mai lung. Aceste glande au două regiuni distincte:

• Zona medulară (în interior): această regiune produce hormonii adrenalină și noradrenalină, care mediază efectele sistemului nervos simpatic; eliberarea acestora în circulație are drept efecte creșterea frecvenței cardiace, vasoconstricția în regiunile periferice, creșterea vascularizației la organele vitale, încetinirea digestiei, midriază (crește diametrul pupilei)
• Zona corticală (partea exterioară): produce hormoni glucocorticoizi (cortizol), mineralocorticoizi (aldosteron) și hormoni sexuali (androgeni, estrogeni); aceștia au un rol esențial în metabolismul nutrienților alimentari, al retenției de apă și sare (deci influențează și presiunea arterială), respectiv un rol scăzut în funcția sexuală - hormonii sexuali sunt produși în cantitate mai mare de către testicule, respectiv ovare

Cancerul glandelor suprarenale poate avea drept punct de origine una dintre cele două regiuni funcționale ale glandei. Tumorile zonei medulare sunt cel mai frecvent de tip feocromocitom (tumori producătoare de hormoni adrenergici) sau neuroblastom; aceste malignități aparte sunt tratate pe larg, în articole separate. Tumorile benigne ale zonei corticale sunt adenoame, de obicei fără răsunet clinic. Formațiunile maligne ale zonei corticale sunt aproape în exclusivitate carcinoame, astfel încât termenul de carcinom al corticalei glandei suprarenale devine sinonim cu cel de cancer al suprarenalelor.

Carcinomul suprarenal poate fi descoperit accidental, atunci când o examinare imagistică de tip CT se realizează pentru alt motiv în această regiune a corpului. Alternativ, o astfel de tumoră poate produce simptome, datorate producției exagerate de hormoni: îngrășarea inexplicabilă, cu un aspect caracteristic (la nivelul feței, gâtului și trunchiului), hipertensiune arterială nou-instalată, urinare frecventă, semne de feminizare sau masculinizare a corpului. Totodată, o formațiune de dimensiuni mari poate produce durere, senzație de plenitudine abdominală, o masă palpabilă.

După examinarea clinică inițială și evaluarea nivelului de hormoni corticoizi din sânge și urină, diagnosticul de cancer al glandelor suprarenale se realizează utilizând metode imagistice precum tomografia computerizată sau rezonanța magnetică nucleară.

Tratamentul implică extirparea chirurgicală a glandei suprarenale, iar uneori se pot asocia iradierea și chimioterapia. Șansele cele mai mari de vindecare le au tumorile limitate doar la glanda suprarenală și diagnosticate precoce. [1, 2]

Cauze și factori de risc

Cancerul glandelor suprarenale nu are o cauză propriu-zisă. O malignitate apare atunci când un grup de celule acumulează mutații care le permit dobândirea autonomiei față de țesutul din jur, se multiplică mai rapid și au longevitate mai mare. La nivel celular, nu se cunoaște mecanismul intim al apariției carcinomului suprarenal. Se bănuiește, însă, că sunt implicate mecanismele activării protooncogenelor (Ras, PKC, C myc, etc.) și inactivarea genelor cu rol de supresoare tumorale – antioncogenelor (TP53, TP57, H19, etc.).

Există factori de risc care au fost legați de apariția carcinoamelor de glande suprarenale:

Sindroame genetice

O serie de sindroame genetice rare cresc șansa de a dezvolta cancer al glandelor suprarenale, în special la copii:

• Sindromul Li-Fraumeni: în această afecțiune foarte rară, defectul de la nivelul genei p53 crește considerabil riscul de a dezvolta tumori ale sânului, creierului, oaselor, glandelor suprarenale.
• Sindromul Beckwith-Wiedemann: această maladie asociază o creștere exagerată (macrosomie, macroglosie, visceromegalie) cu un risc crescut pentru anumite tumori (tumoră Wilms, neuroblastom, hepatoblastom, tumori ale cortexului adrenergic și altele).
• Polipoza familială adenomatoasă: acest sindrom genetic, constând în prezența a sute de polipi adenomatoși de-a lungul colonului, conduce la cancer de colon, atunci când nu se rezecă acest segment al tubului digestiv. Totodată, un pacient cu polipoză familială adenomatoasă are un risc crescut pentru a dezvolta tumori și în alte regiuni, inclusiv glandele suprarenale; totuși, la acest nivel, majoritatea tumorilor sunt benigne.
• Sindromul de neoplazie endocrină multiplă tip 1 (NEM tip 1): asociază tumori ale paratiroidelor, pancreasului și glandei pituitare. În 30-50% din cazuri, pot fi afectate și glandele suprarenale, unde se pot dezvolta: hiperplazie, adenom și, mai rar, chiar tumori maligne (carcinom).

Fumatul

Nu există o corelație certă între factorii de mediu și riscul de carcinom suprarenal. Unele studii au descoperit că fumatul ar putea crește riscul pentru cancerul glandelor suprarenale, dar sunt necesare mai multe cercetări pentru a certifica relația de cauzalitate.

Factori constituționali

Cancerul glandelor suprarenale apare mai frecvent la femei. În ceea ce privește vârsta de debut, există două vârfuri: în prima copilărie (75% dintre copiii afectați au mai puțin de 5 ani) și în decadele 3-4 de viață. La copii sunt mai frecvente carcinoamele funcționale (producătoare de hormoni), pe când la adulți se întâlnesc mai des forme nefuncționale. [2, 4]

Semne și simptome

Există tumori maligne ale glandelor suprarenale care nu produc niciun simptom sau au manifestări nespecifice (fiind nefuncționale). Acestea pot produce simptome locale și generale, cum ar fi:

• Durere lombară sau abdominală
• Senzație de plenitudine
• Scăderea poftei de mâncare
• Scădere în greutate
• Subfebrilitate

Totuși, peste jumătate din cazurile de cancer al glandei suprarenale sunt descoperite datorită secreției excesive de hormoni de către tumoră. O astfel de formațiune poate secreta oricare dintre hormonii produși de către cortexul glandelor suprarenale. Deoarece carcinomul nu se află sub controlul fiziologic al sistemului hipotalamo-hipofizar, secreția de cortizon, aldosteron sau hormoni sexuali este mult peste rata normală și produce manifestări patologice.

Secreția excesivă de cortizol determină sindromul Cushing, care poate cuprinde mai multe din următoarele semne și simptome:

• Creșterea în greutate și un facies caracteristic („în lună plină”), cu edem palpebral și fața rotundă, roșeață a tenului
• Vergeturi vinete la nivelul abdomenului
• Apariția firelor de păr la nivelul feței, pieptului, spatelui sau brațelor
• Hipertensiune arterială
• Hiperglicemie
• Îngroșarea vocii, tumefierea glandelor mamare și a organelor genitale, la ambele sexe
• Menstruație neregulată
• Învinețire rapidă
• Slăbiciune musculară, topirea masei musculare a membrelor inferioare

Secreția excesivă de aldosteron poate determina:

• Hipertensiune arterială
• Sete marcată
• Volum urinar crescut
• Slăbiciune și crampe musculare
• Hipopotasemie

Hipersecreția de estrogen poate cauza:

• La femei: în cazul copiilor, poate determina apariția precoce a semnelor de pubertate (dezvoltarea țesutului mamar și apariția menstruațiilor); în cazul adulților, simptomele pot trece neobservate sau pot apărea: creșterea în greutate, menstruații neregulate înainte de menopauză sau reapariția menstrelor, după menopauză
• La bărbați: dezvoltarea țesutului mamar (la orice vârstă), scăderea libidoului, impotență (la adulți)

Hipersecreția de androgeni poate cauza:

• La femei: hipertrofie clitoridiană, pilozitate excesivă a corpului și feței, pierderea părului (alopecie), acnee, îngroșarea vocii, amenoree (lipsa menstrelor)
• La bărbați: hipertrofie peniană (la copii) [1, 2]

Diagnosticul de cancer al glandelor suprarenale

Clinic

Examenul clinic poate decela uneori o formațiune situată în unul din flancuri. Evoluția silențioasă nu este ieșită din comun, motiv pentru care prezentarea este adeseori tardivă (stadiu metastatic). Semnele și simptomele excesului hormonal pot fi remarcate, în cazul tumorilor funcționale:

• La copii, cele mai frecvente forme de manifestare a carcinomului de glandă suprarenală este sindromul de virilizare (la fete) sau pubertatea precoce (la băieți).
• La adulți, sindromul Cushing datorat excesului de cortizol se întâlnește la 30-40% dintre pacienți. Sindromul de virilizare este frecvent și la această vârstă (20-30%).

În circa 35% din cazuri, tabloul clinic este reprezentat de exces hormonal pe mai multe linii.

Totuși, aceste manifestări sunt mult mai frecvent produse de către tumori benigne ale glandelor suprarenale sau un adenom hipofizar.

În unele cazuri, tumora de la nivelul glandei suprarenale poate fi o determinare metastatică a altei tumori primare. Sursele mai frecvente pot fi cancerul:

• Pulmonar
• Mamar
• Renal
• De colon
• Limfomul extra-adrenergic

Paraclinic

Explorări imagistice
Acestea sunt principalele investigații care, în prezența simptomelor, certifică existența tumorii și originea suprarenală a sindroamelor de hipersecreție hormonală. Alteori, se poate decela o formațiune suprarenală atunci când se realizează o investigație imagistică pentru altă patologie. Aceste tumori asimptomatice, descoperite întâmplător, sunt numite incidentaloame. În prezența unei formațiuni în aria glandelor suprarenale, poate fi necesară realizarea diagnosticului diferențial cu alte tipuri de tumori ale suprarenalei (tumori benigne, neuroblastom, feocromocitom) sau organelor din vecinătate (cancer renal, pancreatic).

Tomografia computerizată (CT)
Computer tomografia este o tehnică prin care se realizează radiografii seriate a numeroase secțiuni dintr-o arie a corpului. În acest fel, se poate studia structura și în unele cazuri funcționalitatea anumitor organe sau regiuni, cu mult mai mare acuratețe decât în cazul unei radiografii standard. În cancerul glandelor suprarenale aspectul tipic este reprezentat de prezența unilaterală a unei formațiuni, cu următoarele caracteristici sugestive:

• Dimensiune mare (peste 4 cm în axul cel mai lung)
• Contur neregulat
• Calcificări intra-tumorale; structură heterogenă la examinarea nativă și cea cu substanță de contrast, aspect care poate indica arii de hemoragie sau necroză;
• Însoțită de adenopatie regională (afectarea tumorală a ganglionilor limfatici din vecinătate)
• Extinsă la țesuturile din jur sau în lumenul vaselor mari din vecinătate

Aceste criterii nu sunt obligatorii pentru ca o formațiune suprarenală să fie malignă. Un studiu a arătat, însă, că a considera dimensiunea de peste 4 cm drept un semn de neoplazie are o sensibilitate diagnostică de 90% (dar o specificitate redusă).

Utilizarea substanței de contrast cu administrare intravenoasă poate fi de folos pentru a elucida vascularizația tumorii (și a pregăti intervenția chirurgicală) și eventualele metastaze. Unele studii sugerează că tumorile benigne au un clearence mult mai rapid al substanței de contrast (50% la 5 minute după injectare), decât cele maligne (8%).

Rezonanța magnetică nucleară (RMN)

Explorarea imagistică prin metoda RMN folosește unde de radiofrecvență și un câmp magnetic de intensitate mare pentru a reconstrui structura țesuturilor explorate. Alături de CT, este explorarea de bază pentru diagnosticul unei formațiuni suprarenale. Este în special util pentru a distinge cancerul corticalei de tumorile benigne sau feocromocitom.

Ultrasonografia
Ecografia abdominală de rutină poate identifica accidental o tumoră a glandelor suprarenale. Deși nu este în mod deosebit utilă pentru diagnosticul cancerului la acest nivel, este recomandată pentru monitorizarea periodică a incidentaloamelor, odată ce aceastea au fost investigate corespunzător.

Teste de laborator
Există numeroase teste pentru a detecta prezența excesului hormonilor produși de corticala suprarenală. Acestea se pot realiza în prezența simptomelor specifice și pot fi folosite și pentru a urmări eficiența terapiei. Totodată, sunt indicate de rutină atunci când se suspectează un cancer al suprarenalelor, pentru a exclude un sindrom de exces hormonal.

Pentru a evidenția nivelul crescut de cortizol din sindromul Cushing, se realizează de rutină testul de supresie cu dexametazonă și excreția urinară a cortizolului pe o perioadă de 24 de ore. Nivelul sangvin al unor hormoni precum androstension și dihidroepiandrostendion evidențiază substratul biologic al sindroamelor de virilizare. Similar, estradiolul și estrona din plasmă se evaluează pentru a investiga simptome de feminizare. Evaluarea raportului aldosteron/ renină se realizează pentru a elucida originea hipersecreției de aldosteron.

Atunci când se descoperă o formațiune la nivelul suprarenalelor, testele de rutină implică și eliminarea feocromocitomului ca și posibilitate diagnostică. Acest lucru se realizează prin măsurarea ratei de eliminare urinară a catecolaminelor (epinefrină, norepinefrină, dopamină) pe o perioadă de 24 de ore, cât și a metaboliților acestora (metanefrine, normetanefrine). [2, 4]

Morfopatologie

Datorită riscului de diseminare tumorală și dificultății de diagnostic la examinarea microscopică, puncția-biopsie a formațiunii nu este indicată, de cele mai multe ori. După intervenția chirurgicală pentru a elimina tumora, piesa de rezecție este examinată macroscopic și microscopic, pentru a se confirma suspiciunea clinică, paraclinică și imagistică de cancer al corticalei suprarenale.

Macroscopic, cancerul glandelor suprarenale este sugerat de o greutate a tumorii de peste 100 g, prezența zonelor de necroză și calcificare.

La examinarea microscopică, afirmarea malignității se realizează, în prezent, pe baza criteriilor Weiss. În ansamblu, acestea sunt:

• Scorul nuclear Fuhrman III sau IV (nucleii mari, neregulați, celule pleomorfe, cu mitoze atipice)
• O rată crescută a mitozelor (> 5 pe 50 de câmpuri cu obiectivul 40x)
• Prezența figurilor mitotice atipice
• Prezența necrozei
• Numărul de celule clare (cu o cantitate mare de citoplasmă) < 25%
• Invazia venoasă sau a sinusodelor
• Invazia capsulei glandulare
• Arhitectura neregulată a formațiunii [1, 4, 5]

Stadializarea TNM pentru cancerul glandelor suprarenale

Stadializarea TNM este un mod standard de a evalua o malignitate din punctul de vedere al tumorii de bază (T), nodulilor limfatici afectați (N) și metastazelor la distanță (M). Acest sistem oferă criterii diferite pentru majoritatea malignităților solide. În funcție de asocierea diferitelor stagii evolutive ale acestor 3 variabile, se obține gradul tumoral în clasificarea TNM (de la I la IV). Pe lângă un diagnostic care poate fi interpretat de orice medic de specialitate, evaluarea TNM este utilă pentru oferirea tratamentului cel mai eficient și formularea prognosticului pentru cancerul glandelor suprarenale.

T

• TX – tumora primară nu poate fi evaluată
• T0 – nu există dovada unei tumori de origine
• T1 – tumora măsoară mai puțin de 5 centimetri, pe axul său cel mai lung și nu invadează țesuturile din jurul glandei suprarenale
• T2 – tumora măsoară mai mult de 5 centimetri, pe axul său cel mai lung și nu invadează țesuturile din jurul glandei suprarenale
• T3 – tumora de orice dimensiune invadează țesuturile din jur, fără a afecta, însă și alte organe
• T4 – tumora de orice dimensiune s-a extins la unul sau mai multe organe din vecinătate

N

• NX – nu pot fi evaluați ganglionii limgatici
• N0 – nu există dovada afectării ganglionilor limfatici
• N1 – tumora a diseminat în ganglionii limfatici regionali

M

• M0 – nu există metastaze
• M1 – există metastaze la distanță (determinări tumorale secundare în alte organe sau ganglioni limfatici la distanță)

Astfel, stadiile TNM pentru carcinomul glandelor suprarenale sunt:
I: T1, N0, M0
II: T2, N0, M0
III: T1/ T2, N1, M0
     T3, N0, M0
IV: T3/ T4, N1, M0
     T4, N0, M0
     Orice T, orice N, M1

Tratamentul pentru carcinomul suprarenal

Intervenția chirurgicală

Chirurgia precoce, cu rezecarea tumorii în limite de siguranță oncologică (eliminarea și de țesut aparent sănătos din jur) este cea mai eficientă metodă de tratament pentru cancerul glandelor suprarenale. Rezecția chirurgicală a glandelor suprarenale se numește suprarenalectomie. De obicei, aceasta este realizată clasic și nu laparoscopic, deoarece aceasta tehnică modernă ar crește riscul de a nu elimina întreaga tumoră sau de a disemina cancerul pe traiectul instrumentarului. Intervenția chirurgicală este indicată de primă intenție în cancerul aflat în stadiile I-III.

Pentru tumorile de dimensiune mică, calea de abord poate fi dorsală (subcostală), cu o incizie mică. Atunci când tumora este mai mare sau se bănuiește invazia locală, abordul se realizează de obicei abdominal, printr-o incizie de dimensiuni mai mari. Se poate elimina astfel tumora, împreună cu glanda suprarenală și orice țesut vecin afectat (grăsimea suprarenală, ganglioni limfatici, fascii, rinichi, etc.).

Chimioterapia și alte medicamente

Chimioterapia nu este foarte eficientă în carcinomul suprarenal. Principalul agent antineoplazic folosit este mitotan. Acesta reduce dimensiunea tumorii și suprimă producția excesivă de hormoni de către aceasta, ameliorând simptomele excesului hormonal la circa 80% dintre pacienți. Este indicat atunci când cancerul este prea avansat pentru a fi tratat chirurgical sau după intervenția chirurgicală, pentru a distruge eventualele celule tumorale rămase în urmă. Efectele secundare sunt, însă, frecvente și includ diaree, greață, vărsături, vertij, somnolență. În plus, acest medicament suprimă funcția suprarenală (și poate fi necesară suplinirea cu corticosteroizi), dar poate afecta și producția de testosteron sau hormoni tiroidieni (care necesită și ei înlocuire medicamentoasă).

În prezența metastazelor, se poate utiliza o asociere de chimioterapice, în scop paliativ: cisplatin, etoposid și doxorubicin.

Există și alte medicamente care reduc simptomele excesului de hormoni adrenocorticali, fără a ținti, însă, tumora care îi produce:

• Ketoconazolul, medicament antifungic, are și proprietatea de a reduce efectele cortizolului și androgenilor
• Tamoxifen și fulvestrant blochează efectele periferice ale estrogenului
• Flutamida, cu efect anti-androgenic
• Mifepristona, care reduce efectele cortizolului
• Spironolactona, care inhibă acțiunea aldosteronului

Radioterapia

Radioterapia folosește radiațiile cu energie crescută, țintite asupra regiunii tumorale, pentru a distruge celulele neoplazice. În cancerul glandelor suprarenale nu este indicat ca și tratament curativ, deoarece nu este foarte potent pe acest tip de celule canceroase. Rolul său poate fi neo-adjuvant - este folosit după intervenția chirurgicală pentru a distruge eventualele celule maligne rămase sau paliativ - pentru a ameliora durerea și alte simptome datorate extensiei masive a cancerului. [2, 4]