Diagnosticul imagistic al tumorilor neuroendocrine

În ultimii ani, medicina nucleară este de neînlocuit în diagnosticul tumorilor neuroendocrine, datorită performanței diagnostice crescute a analogilor de somatostatină care sunt marcați radioactiv. Există și alte radiofarmaceutice, de exemplu meta-iodo-benzol-guanidina (MIBG), care își găsesc locul în diagnosticul tumorilor neuroendocrine de pe linia simpatoadrenală. Numeroase tipuri de peptide cu afinitate pentru diferiți receptori prezenți la nivelul tumorilor au fost studiați și investigați.

Particularitatea investigațiilor imagistice nucleare constă în faptul că imaginile sunt obținute pe baza cineticii și biodistribuției unei substanțe marcată radioactiv. Astfel, se vizualizează imagini ale structurilor celulare implicate în procesele metabolice.

În ultima decadă au fost făcute progrese importante, atât în ceea ce privește scintigrafia, cât și tomografia cu emisie de pozitroni PET, pentru evaluarea și diagnosticul tumorilor neuroendocrine.

Tumorile neuroendocrine

Tumorile neuroendocrine formează un grup de tumori care provin din celulele stem pluripotente sau celule neuroendocrine. Acestea sunt celule cu un tipar histologic caracteristic (au în citoplasmă proteine specifice și produc diferite secreții endocrine). Celulele neuroendocrine includ totalitatea elementelor neuronale și endocrine care exprimă proteine specifice (markeri neuroendocrini). Acești markeri sunt sintetizați și eliberați ca răspuns la stimulii externi. (1)

Tumorile neuroendocrine se clasifică astfel:

Tumori neuroendocrine al tractului gastroenteropancreatic - se împart în tumori ale:

• pancreasului (insulinom, glucagonom, somatinostatom);
• duodenului;
• stomacului;
• jejunului, cecumului;
• colonului și rectului.

Tumori neuroendocrine ale liniei simpatoadrenale:

• feocromocitom;
• paragangliom;
• neuroblastom.

Carcinomul medular al tiroidei

Neoplazii neuroendocrine multiple (MEN):

• sindromul MEN 1 (hiperplazia sau neoplazia glandei pituitare anterioare, glandelor paratiroide, sistemului endocrin duodenopancreatic, lipoame multiple, noduli tiroidieni sau suprerenali);
• sindromul MEN 2A (cancer medular de tiroidă, feocromocitom, hiperplazia glandelor paratiroide);
• sindromul MEN 2B (neurinoame, anomalii musculo-scheletale, anomalii ale motilității intestinale).

Tumori neuroendocrine ale plămânului

Tumori neuroendocrine pituitare

Datorită vastității și complexității subiectului, în cele ce urmează vor fi tratate în special tumorile neuroendocrine ale tractului gastroenteropancreatic si cele din linia simpatoadrenală, din perspectiva medicinei nucleare.

Tumorile neuroendocrine gastroenteropancreatice includ așa-numitele tumori carcinoide și tumorile pancreatice endocrine.

Tumorile carcinoide sunt clasificate în 3 grupe:

• tumori ale tractului digestiv superior - reprezintă 50%-60 % din total, localizate la nivelul stomacului, duodenului, dar pot apărea si la nivelul bronhiilor;
• tumori ale intestinului mediu - reprezintă 20%-25% din total, localizate la nivelul jejunului și ileonului;
• tumori ale intestinului inferior - reprezintă 15-30% din totalul tumorilor neuroendocrine digestive, localizate la nivelul colonului și rectului.

Tumorile carcinoide determină un sindrom carcinoid destul de tipic din punct de vedere clinic. Acesta include simptome ca diareea, înroșirea feței, patologie cardiacă și bronșică, dar și creșterea nivelului de acid 5-hidroxiindol acetic în urină.
Tumorile pancreatice endocrine sunt clasificate ca funcționale, 60% din total și nefuncționale în proporție de 40%. Sindromul clinic determinat de aceastea diferă în funcție de tipul și cantitatea de hormoni secretați. Spre exemplu, hipersecreția de glucagon provoacă un sindrom hiperglicemic, iar hipersecreția de gastrină determină sindrom Zollinger-Ellison (ulcere digestive multiple). (2)

Tumorile endocrine nesecretante nu produc simptome clinice.

Diagnosticul cert este pus de examenul histopatologic, care este o examinare invazivă.
Din punct de vedere al examinărilor neinvazive, diagnosticul poate fi stabilit cu ajutorul CT, RMN sau ecografiei. Datele arată că aproximativ 65-75% din leziuni pot fi decelate cu aceste tehnici imagistice. Desigur, sensibilitatea crește odată cu dimensiunea tumorii.

Ecografia endoscopică are o valoare diagnostică certă pentru tumori cu o localizare anatomică particulară. Aceasta are o sensibilitate și specificitate pentru tumorile duodenului și pancreasului de aproximativ 90%.

O alternativă și o completare a investigațiilor morfologice o reprezintă imagistica nucleară. Atât scintigrafia clasică, cât și metodele moderne ca PET au un rol important în diagnosticul și evaluarea tumorilor neuroendocrine gastroentreopancreatice.

Scintigrafia cu analogi ai somatostatinei

Octreotidul este un analog de somatostatină cu o afinitate înaltă pentru receptorii 2, 3, 5 și a fost primul trasor folosit în imagistica tumorilor neuroendocrine digestive.
Acesta a fost inițial marcat cu Iod 123, dar din cauza costului crescut și a timpului de înjumătățire scurt, a fost înlocuit cu Indiu 111 obținându-se asftel un radiofarmaceutic cu un timp de înjumătățire relativ lung, fără efecte adverse notabile și cu o iradiere acceptabilă. Captarea octreotidului în tumori este foarte intensă, prin urmare este posibilă și o terapie radionuclidică folosind doze mai mari. Totuși, la ora actuală există puține studii, deși rezultatele actuale sunt interesante.

Scintigrafia cu octreotid are un grad mare de acuratețe, mai bună decât metodele tradiționale morfologice. Sensibilitatea variază între 80% și 100%, atât în localizarea tumorii primare, cât și în stabilirea extensiei acesteia. Corelarea imaginilor funcționale și morfologice îmbunătățește rata de detecție.
La pacienții sănătoși anumite organe cum ar fi tiroida, rinichiul, ficatul prezintă receptori de somatostatina, dar în număr foarte limitat. Alte organe care pot fi vizualizate la scintigrafia cu octreotid sunt vezicula biliară, vezica urinară și tractul urinar, datorită excreției radiofarmecuticului. Orice captare crescută în alte organe reflectă prezența receptorilor de somatostatină și sugerează o posibilă neoplazie.

Trebuie reținut că unele neoplasme slab diferențiate nu exprimă receptori de somatostatină, în timp ce alte tumori, cu excepția celor neuroendocrine, pot avea receptori pentru aceasta. Spre exemplu, o hipercaptare poate apărea și în cazul tumorilor de sân, melanoamelor, cancerului tiroidian, precum și în anumite boli autoimune.

Scintigrafia de corp întreg poate aduce informații despre extensia tumorii și poate ajuta chirurgul să stabilească dacă tumora primară este rezecabilă sau nu. De asemenea, pe scintigrafia de corp întreg cu octreotid pot fi vizualizate și metastazele la distanță.

Pe baza experienței clinice, scintigrafia cu octreotid are următoarele indicații în cazul tumorilor neuroendocrine:

• stadializarea și restadializarea tumorilor;
  
• monitorizarea și evaluarea răspunsului la tratament;
  
• selectarea pacienților pentru terapie;
  
• evaluarea prognosticului bolii;
  
• căutarea tumorii primare la pacienți cu metastaze sau niveluri ridicate de hormoni fără o cauză cunoscută.

Octreotidul este injectat intravenos în doză standard de 220 MBq, iar apoi are loc achiziția de imagini, după 24-48 ore.
Mai multe tipuri de analogi de somatostatină au fost sintetizați și studiați pentru a obține o afinitate mai mare pentru receptori specifici. Printre acestea se număra DOTA-octreotidul, DOTA-lantreotidul, DOTA-TATE. (3)

Scintigrafia cu MIBG

MIBG este un derivat al guanetidinei și este un analog al norepinefrinei. MIBG este transportat printr-un mecansim similar norepinefrinei și se acumulează și în tumorile neuroendocrine, în special feocromocitom, neuroblastom și paragangliom. În mod clasic, radioizotopul cu care se face marcarea radioactivă a MIBG este Iod 123 sau Iod 131 (utilizat mai frecvent datorită costului redus).
Înainte de efectuarea scintigrafiei, pacientul trebuie pregătit prin administrarea unei pastile de iodură de potasiu, pentru a bloca aproape în totalitate captarea iodului radioactiv de către tiroidă.

Unele medicamente precum alfa și beta blocantele pot interfera cu captarea MIBG.
Doza administrată este de 37-74 MBq. Aceasta se administrează intravenos, iar imaginile sunt achiziționate la 24 și la 48 de ore după injectare.
Biodistribuția este caracterizată de o captare fiziologică în ficat, miocard, glandele salivare, intestine și tiroidă. O tumoră neuroendocrină poate fi vizualizată când există o hipercaptare într-o arie nefiziologică.

Scintigrafia cu MIBG are un rol redus în cazul tumorilor neuroendocrine gastroenterpancreatice, însă are un rol important în tumorile neuroendocrine ale liniei simpatoadrenale. Aproximativ 60-70 % dintre aceste tumori sunt vizualizate prin această tehnică. Cele mai bune rezultate se obțin în detecția metastazelor hepatice cu sediul de plecare dintr-o tumoră neuroendocrină. (4)

Tomografia prin emisie de pozitroni

PET este o tehnică scintigrafică modernă care are la bază utilizarea de substanțe emițătoare de pozitroni precum Fluor 18, Carbon 11 sau Oxigen 15. Acești radioizotopi sunt legați de substanțe biologic active, astfel încât se pot vizualiza procese metabolice care au loc la nivelul celulelor.

La ora actuală cel mai folosit radiofarmaceutic PET este 18 FDG. Acesta este folosit și pentru diagnosticul tumorilor neuroendocrine. Tumorile neuroendocrine sunt de obicei bine diferențiate la nivel celular și au un metabolism lent, fapt care duce la o captare scăzută în aceste tumori a 18 FDG. Această caracteristică poate fi folosită ca un factor prognostic, deoarece o hipercaptare a 18 FDG semnifică un parametru de creștere a proliferării tumorale și o agresivitate tumorală crescută.

O captare crescută de 18 FDG la nivelul unei tumori neuroendocrine este acompaniată, de obicei, de o captare scăzută de analogi ai somatostatinei. Acest lucru se întâmplă în cazul tumorilor slab diferențiate care exprimă foarte puțini receptori pentru somatostatină.

Tumorile gastroenteropancreatice metabolizează L-dihidroxi-fenil-alanină (L-dopa) și 5-hiroxi-L-triptofan (5-HTP). Aceste substanțe sunt transformate în dopamină, respectiv serotonină, astfel că aceste substanțe sunt folosite ca radiofarmaceutice alături de un izotop radioactiv.
Rezultate interesante au fost obținute folosind Carbon 11-5-HTP. A fost obținută o sensibilitate de aproximativ 84%, un rezultat mult mai bun decât rezultatele obținute prin tehnici morfologice.

F18- DOPA este utilizat pentru a evalua integritatea sistemului dopaminergic la nivelul creierului. Tumorile neuroendocrine prezintă o captare intensă a acestui radiofarmaceutic.
Atunci când se folosește o tehnică hibrid PET/CT, acuratețea localizării anatomice crește datorită imaginii morfologice oferite de CT.

Un interes crescut în acest domeniu îl reprezintă analogii de somatostatină marcați cu izotopi emițători de pozitroni, în special cu Galiu 68. Cei mai utilizați analogi sunt peptidele DOTA-TOC, DOTA-NOC, și DOTA-TATE. Acestea se acumulează foarte rapid la nivelul tumorii, în aproximativ 30 de minute.

Studiile clinice arată că scanarea PET cu aceste peptide are unele avantaje față de scanarea scintigrafică clasică cu octreotid: PET are o rezoluție spațială mai bună, iar o scanare de corp întreg se poate face după o oră (24-48 ore în cazul scintigrafiei). Scanarea PET are și o mai mare acuratețe în diagnosticul și evaluarea tumorilor neuroendocrine din sfera digestivă.

Scanarea PET cu Galiu 68-DOTA-NOC este mai sensibilă în evaluarea leziunilor de mici dimensiuni, atât la nivelul ganglionilor, cât și la nivelul organelor cu metastaze precum ficatul sau scheletul. Această examinare este eficientă și în găsirea sediului tumorii primare la pacienții cu metastaze de cauză necunoscută. (5), (6), (7)