Disgenezia gonadică mixtă

Disgenezia gonadică mixtă este o boală genetică ce constă în dezvoltarea anormală a organelor sexuale, acestea apărând în cele mai multe cazuri ambigue, atât cu caractere masculine, cât și feminine.

Disgenezia gonadică mixtă reprezintă una dintre cele mai întâlnite anomalii de dezvoltare a caracterelor sexuale primare. Una din principalele caracteristici ale acestei patologii este reprezentată de asimetria gonadală, un individ putând prezenta un testicul necoborât pe o parte a corpului, iar pe cealaltă o bandă gonadică, reprezentând o gonadă nediferențiată, formată doar din țesut fibros și fără dovezi histologice de existență a celulelor germinative.

Organele genitale externe sunt de asemenea ambigue, acest lucru făcând dificilă stabilirea apartenenței indivizilor la unul dintre cele două sexe la naștere. Disgenezia gonadică mixtă este caracterizată și de infertilitate, iar pe lângă anomaliile de natură sexuală, indivizii sunt mai scunzi decât media și prezintă un risc crescut pentru cancerul gonadal.

Disgenezia gonadică nu este o boală cu transmitere ereditară, așadar probabilitatea apariției ei nu poate fi stabilită pentru cuplurile care doresc să aibă copii.

În ceea ce privește cauzele, boala este dată de perechi anormale de cromozomi ce determină sexul unui individ (cromozomii X și Y). În mod normal, sexul feminin este dat de prezența perechii cromozomiale XX, iar sexul masculin de perechea XY. Indivizii bolnavi prezintă un mozaicism cromozomial, unele celule prezentând perechea XY, caracteristică sexului masculin, iar alte celule prezintă un set cromozomial incomplet, X0. Expresia acestor seturi cromozomiale face ca organele sexuale să se dezvolte anormal.

Prezența bolii poate fi confirmată prin efectuarea unui test genetic, numit analiză cromozomială sau cariotipare, ce evaluează numărul și structura cromozomilor unei persoane, în scopul detectării unor anomalii.
Chirurgia poate veni în ajutorul persoanelor cu această patologie, ajutându-le să capete un aspect normal pentru sexul feminin sau masculin, deși din punct de vedere biologic ei nu poți fi încadrați în niciuna dintre cele două categorii. Din cauza riscului crescut de malignizare, este recomandată îndepărtarea chirurgicală a gonadelor.

Dezvoltarea normală a caracterelor sexuale

În dezvoltarea normală a caracterelor sexuale primare feminine și masculine intervine prezența perechilor cromozomiale XX și XY, care stabilesc sexul genetic al unui individ. Sexul feminin este caracterizat de prezența unui set cu doi cromozomi X, ce dictează formarea ovarelor, iar sexul masculin are un set cromozomial format dintr-un cromozom X și unul Y, rezultând în apariția testiculelor.

Una dintre principalele funcții ale gonadelor este producerea de hormoni sexuali masculini (testosteron) și hormon anti-mullerian (inhibă dezvoltarea ductelor mulleriene, precursoare ale organelor genitale feminine) în cazul testiculelor, sau hormoni sexuali feminini (estrogen) în cazul ovarului. În continuare, hormonii produși vor determina apariția organelor sexuale specifice sexului respectiv (uter, trompe uterine, vagin, vulvă la fetițe, respectiv ducte spermatice, prostată, veziculele seminale și penis la sexul masculin). Are loc așadar dezvoltarea sexului fenotipic, ca răspuns la acțiunea hormonilor.

Fiziopatologie

Motivul apariției ambiguității genitale (organele sexuale nu sunt bine dezvoltate, neputând fi stabilit dacă un copil este de sex masculin sau feminin) este prezența mozaicismului cromozomial, cu existența a două tipuri de perechi de cromozomi heterozomi, XY (setul cromozomial normal masculin) și X0 (o pereche cromozomială aberantă), în celulele individului. Acest mozaicism duce la formarea unui testicul (în cele mai multe cazuri necoborât în scrot) pe o parte a corpului, iar pe cealaltă parte apare o gonada disgenezică, denumită bandă gonadică („streak gonad”).

Cele două gonade nu pot produce hormoni sexuali în parametri normali, rezultând în dezvoltarea defectuoasă a organelor genitale. Partea corpului ce prezintă testiculul necoborât dezvoltă și o bursă scrotală aproximativ normală, sub influența testosteronului produs. Pe partea contralaterală însă, se poate remarca prezența unui hemiuter sau a unei tube uterine. Explicația acestui fenomen se regăsește în faptul că testiculul nu produce suficient testosteron pentru obținerea unei dezvoltări complete a organelor genitale masculine, iar în plus, hormonul anti-mullerian (AMH - anti-mullerian hormone) nu este produs, ceea ce duce la apariția unora dintre derivatele ductelor mulleriene.

Responsabilă pentru apariția disgeneziei gonadale poate fi și gena SRY, care în mod normal este localizată pe un braț al cromozomului Y. La indivizii bolnavi, această genă este fie translocată pe cromozomul X, fie în poziție normală, dar nefuncțională. La indivizii normali, SRY este gena care determină formarea testiculelor din țesutul gonadal în cursul vieții embrionare. Absența ei și prezența unui al doilea cromozom X induce formarea ovarelor. Se poate afirma astfel că această gena este cea care determină sexul gonadic.

Semne si simptome

Disgenezia gonadică este asimptomatică, persoanele afectate nu prezintă manifestări concrete ale bolii. Singurele metode prin care aceasta poate fi descoperită este examinarea medicală, ce ridică suspiciunea unei anomalii și testele genetice, ce confirmă diagnosticul. În ceea ce privește statura, indivizii bolnavi tind să fie mai scunzi decât persoanele normale.

Diagnostic

La scurt timp după naștere, un copil poate fi diagnosticat cu disgenezie gonadică, prin efectuarea unor teste, după suspicionarea unei anomalii de dezvoltare sexuală printr-un examen clinic complet. Aspectul fizic este influențat de funcția endocrină a testiculului, cu o dezvoltare mai accentuată sau mai redusă a organelor sexuale feminine sau masculine. Frecvent apar hipertrofia clitorisului, hipospadias, apariția organelor derivate din ductele mulleriene. Palpator, poate fi simțit testiculul necoborat, dar nu și banda gonadică.

Pe lângă forma clasică, definită prin existența unui testicul pe o parte a corpului și a unei benzi gonadice pe partea contralaterală, pot exista și cazuri în care testiculele disgenetice sau benzile gonadice sunt prezente bilateral.
Metodele paraclinice care pot orienta diagnosticul sunt:

• ecografia – poate contura prezența unor structuri aparținând aparatului reproducător feminin, dezvoltate din ductele mulleriene: prezența unei trompe uterine, hemiuterului;
• dozarea hormonilor sexuali din sânge;
• biopsie gonadală – ajută și în orientarea pentru stabilirea sexului;
• analiza cromozomială – pune diagnosticul de certitudine și ajută la stabilirea sexului genetic;

Disgenezia gonadică nu poate fi diagnostică prenatal, prin amniocenteză.

Tratament

Primul pas în instituirea tratamentului constă în stabilirea sexului copilului, urmând ca apoi să fie ales tratamentul ce aduce beneficiul cel mai mare. Dacă un copil va fi crescut ca băiat, acesta ar putea să nu necesite terapie hormonală, datorită faptului ca în unele cazuri cantitatea de testosteron produsă de testicul poate fi suficientă. Pentru persoanele aparținând sexului feminin, este necesară intervenția chirurgicală pentru îndepărtarea testiculului, iar terapia de substituție hormonală este necesară pentru a asigura un nivel optim de estrogen. Menținerea unui nivel relativ normal al hormonilor sexuali pe tot parcursul vieții este unul dintre scopurile principale în managementul bolii. In acest sens, evaluarea periodică a nivelului de hormoni sexuali din sânge este necesară, pentru a fi asigurată o dezvoltare optimă.
 
Intervențiile chirurgicale sunt adesea necesare în scopul îndepărtării anumitor structuri sau în scopul creării unor organe sexuale adecvate, indiferent de sexul ales pentru copil. Aceste intervenții de corectare se fac de obicei după vârsta de 6 luni, pentru a se evita riscurile pe care le implică anestezia.

Patologii asociate

De cele mai multe ori, disgenezia gonadică mixtă reprezintă o patologie ce nu implică afectarea altor organe sau sisteme, în afara celui reproducător. Rareori însă, aceasta poate predispune la apariția sindromului Denys-Drash, caracterizat de nefropatie progresivă, ce poate conduce într-un final la insuficiență de organ sau la apariția tumorilor renale (tumora Wilms).

Este de remarcat și creșterea incidenței tumorilor gonadale (disgerminomul și gonadoblastomul) cu aproximativ 15%. Din acest motiv este indicată rezecția gonadelor disgenezice. În cazul în care o persoana cu disgenezie este crescută ca băiat, iar testiculul este păstrat, screeningul periodic este recomandat, din cauza riscului crescut de malignizare. De asemenea, stilul de viață al mamei în timpul sarcinii, precum si expunerea fătului la substanțe chimice în timpul vieții intrauterine cresc riscul apariției tumorilor.

Observații

Cu ajutorul chirurgiei pentru corectarea organelor genitale neformate corespunzător și stabilirea apartenenței la un anumit sex, persoanele cu disgenezie gonadică pot duce o viață relativ normală, existând totuși posibilitatea ca acestea să arate sau să se simtă într-o oarecare măsură diferite față de cei de vârsta lor. Stabilirea sexului se face în funcție de aspectele anatomice dezvoltate până la momentul respectiv și variază de la un copil la altul.

Un alt aspect important este faptul că, indiferent de sexul atribuit unei persoane cu această anomalie, ea rămâne totuși infertilă, din cauza faptului că niciunul din cele două organe, banda gonadica și testiculul necoborât, nu funcționează ca gonade normale, iar proliferarea celulelor germinative este absentă. Însă, corectarea chirurgicală a anumitor aspecte poate face ca indivizii să aibă o funcție sexuală aproximativ normală.

Pentru a asigura intrarea la pubertate a copiilor bolnavi, este necesară evaluarea nivelului producției hormonale, pentru asigurarea că acesta este adecvat, iar dacă este necesar, terapia cu hormoni va fi instituită (estrogeni sau testosteron în funcție de sexul atribuit copilului). În general, persoanele cărora li s-a atribuit sexul masculin pot să nu necesite terapie hormonală, dacă testiculul lor secretă o cantitate adecvată de testosteron, însă persoanele aparținând sexului feminin au nevoie de aport exogen hormonal, din cauza lipsei ovarelor, ce secretă estrogen la persoanele normale. Evaluarea statusului hormonal va trebui efectuată periodic și mai târziu în viața acestor persoane, pentru asigurarea unui nivel hormonal adecvat.

Suportul psihologic și emoțional din partea familiei, a medicului, precum și ajutorul psihologic specializat sunt de asemenea importante pentru integrarea socială a unei persoane cu disgenezia gonadică mixtă.