Displazia fibroasa a osului

Displazia fibroasa a osului este o boala nonereditara in care se dezvolta tesut anormal in locul tesutului osos. Etiologia acestui proces anormal de crestere este corelata cu mutatia unei gene care codeaza subunitatea unei proteine G stimulatorii localizata pe cromozomul 20. Drept consecinta a acestei mutatii, apare o subtitutie a cisteinei cu histidina - aminoacizi ai AND-ului genomic din celulele osteoblastice - cu un alt aminoacid arginina. Datorita acestei substitutii osteoblastele vor elabora tesut fibros in maduva hematogena osoasa in loc de tesut osos normal.

Anomaliile pot implica un os in forma monostotica (70% dintre cazuri) sau mai multe oase in forma poliostotica (30% dintre cazuri). Forma poliostotica este ocazional asociata cu pubertate precoce, displazie fibroasa si leziuni café-au-lait (sindromul Albright) sau cu mixoame ale muschilor scheletici (sindromul Mazabraud).

In displazia fibroasa leziunile sunt caracterizate de depunerea de tesut fibros in cel osos si fibroza maduvei hematogene. Calitatea mecanica a oaselor este diminuata. Drept consecinta a acestei fragilitati osoase, pacientii prezinta risc crescut de fractura. Incidenta fracturilor este de 50%. Riscul fracturarii unui os sau de deformare osoasa este mai mare la oasele lungi, cum este femurul, tibia si humerusul, dar toate oasele pot fi afectate. Durerea este un simptom comun al pacientilor cu displazie fibroasa. Pacientii pot prezenta risc ridicat de transformare maligna:

• osteosarcom
• fibrosarcom
• condrosarcom
• fibrohistiocitom malign.

Incidenta riscului a fost evaluata la 1%. Acest risc este mai ridicat la pacientii cu forma poliostotica sau sindromul Albright.

Displazia fibroasa reprezinta aproximativ 5% dintre tumorile benigne osoase. Forma monostotica este mai comuna decit cea poliostotica. Numerosi pacienti sunt asimptomatici, astfel adevarata incidenta a afectiunii este necunoscuta. De obicei boala se prezinta clinic la copii si adolescenti, cu o virsta medie de debut de 8 ani. Cele mai multe cazuri se manifesta inainte de virsta de 30 de ani. Barbatii sunt afectati mai frecvent decit femeile, cu exceptia sindromului Albright, in care femeile sunt afectate mai frecvent decit barbatii.

Displazia fibroasa necesita tratament chirurgical pentru prevenirea sau tratarea fracturilor sau a deformarilor majore. Indicatia chirurgicala cea mai comuna este pentru fractura sau un os afectat progresiv care participa la sustinerea greutatii corpului. Pacientii asimptomatici nu necesita tratament. Se va efectua biopsie pe ac daca exista dubii in privinta diagnosticului inainte de interventie. Leziunile extremitatii superioare necesita rar interventii chirurgicale. Citeva studii arata utilitatea bifosfonatilor in ameliorarea durerii cronice la pacientii cu displazie fibroasa.

Recurenta displaziei fibroase a fost raportata la 21% dupa chiuretaj si grefare, dar pacientii trebuie monitorizati pentru mai multi ani iar rata de recurenta creste la 100%. Daca nu se dezvolta transformarea maligna, displazia fibroasa nu este o boala amenintatoare de viata. Leziunile tind sa se stabilizeze cind se atinge maturitatea scheletica. Majoritatea cazurilor monostotice au o evolutie buna indiferent de tratament. Leziunile poliostotice sunt asociate frecvent cu fracturile.

Patogenie si cauze

Displazia fibroasa este cauzata de mutatia sporadica a unei gene care codeaza subunitatea alfa a proteinei stimulatorii G localizata pe cromozomul 20 al osteoblastelor. Consecinta acestei mutatii este diferentierea celulara anormala cu dexorganizarea matricii osoase. Mentinerea structurii normale a osului este perturbata, iar osul sufera modificari fiziologice si este inlocuit de proliferarea anormala a tesutului fibros. Extinderea si modelul bolii depind de stadiul de dezvoltare si de loctia la care apare mutatia. Toate oasele pot fi afectate.

Sunt recunoscute urmatoarele forme ale bolii:

• forma monostotica
• forma poliostotica
• forma craniofaciala
• heruvismul.

Semne si simptome

Durerea este un semn comun al displaziei fibroase la pacientii simptomatici. Cel mai adesea pacientii sunt asimptomatici. Pacientii cauta ajutor de specialitate datorita tumefierii dureroase si deformarii oaselor sau datorita unei fracturi patologice pe un os slabit. Oasele lungi sunt cel mai frecvent afectate. Femurul este cea mai comuna localizare. Alte localizari sunt tibia, maxilarul si craniul.

Manifestarile nonscheletice cuprind:

• pigmentarea cutanata anormala
• pubertatea precoce
• hipertiroidismul
• boala Cushing
• hiperparatiroidismul
• rahistismul hipofosfatemic.

Sindromul Albright este definit ca triada formata din:

• pubertate precoce
• displazie fibroasa poliostotica
• pigmentare cutanata.

Tipic doar femeile sunt afectate de pubertatea precoce, dar alte tulburari endocrine apar egal la femei si barbati. Toate aceste anomalii sunt considerate a fi datorate aceleiasi mutatii.

Forma monostotica de displazie osoasa

Aproximativ 80% dintre cazurile de boala sunt monostotice. Aceasta forma afecteaza mai ales coastele, femurul, tibia si oasele craniofaciale, humerusul, vertebrele, in ordine descrescatoare a frecventei. Se prezinta cu durere sau fractura patologica la pacientii cu virste intre 10-70 de ani, dar mai ales la cei intre 10-30 de ani. Gradul de deformare osoasa este mai putin sever fata de cel din forma poliostotica. Nu exista date care sa confirme clar conversia formei monostotice la cea poliostotica.

Forma poliostotica de displazie osoasa

Aproximativ 30% dintre displaziile fibroase sunt poliostotice. Afecteaza mai frecvent craniul si oasele faciale, pelvisul, coloana si umerii. Displazia este unilaterala sau bilaterala si afecteaza citeva oase ale aceluiasi membru cu sau fara implicarea scheletului axial. Desi activitatea poliostotica tinde sa prezinte distributie unilaterala, implicarea asimetrica si generalizata intervine cind boala este bilaterala.

Forma craniofaciala de displazie osoasa

Acest model de afectare apare la 25% dintre pacientii cu forma monostotica si la 50% dintre cei cu forma poliostotica. Apare si ca forma izolata craniofaciala. In forma izolata nu sunt prezente leziuni extracraniene. Osul occipital si temporal sunt mai rar afectate.
Hipertelorismul, asimetria craniana, deformarea faciala, afectarea vizuala, exoftalmia si cecitatea apar datorita afectarii oaselor periorbitale. Afectarea sfenoidului si a temporalului determina disfunctie vestibulara, tinitus si surditate. Cind intervine afectarea platoului cribriform rezulta hiposmia sau anosmia.

Heruvismul

Aceasta varianta speciala a displaziei fibroase este o afectiune autosomal dominanta cu penetranta variabila. Apare la copii si mai ales la baieti. Regresia poate interveni dupa adolescenta. Mandibula este mare si protruzioneaza. Afectarea maxilarului si a mandibulei este simetrica.

Complicatiile fibrodisplaziei osoase

Fractura este cea mai comuna complicatie a displaziei fibroase. In boala poliostotica, fractura apare la peste 50% dintre cazuri. Deformarea poate apare la oasele care sustin greutatea. Transformarea maligna apare la mai putin de 0,5% din cazuri. Este mai frecventa la boala poliostotica sau dupa radioterapie. Apare tipic in decada a treia sau a patra de viata. Pacientii cu sindrom Albright prezinta incidenta ridicata a scoliozei.
Rata scoliozei la pacientii cu displazie fibroasa poliostotica este de 45%. Cele mai multe leziuni spinale sunt localizate in regiunea lombara sau toracica, putine leziuni fiind localizate la sacrum sau cervical. Elementele posterioare ale vertebrelor sunt implicate in 70% dintre cazuri.
Precocitatea sexuala la fete, alaturi de displazie fibroasa poliostotica si petele cutanate constituie sindromul Albright.
Pigmentarea cutanata este manifestarea extrascheletica cea mai comuna. Apare la 50% dintre pacientii cu forma poliostotica. Este ipsilaterala fata de localizarea leziunii, diferentiind aceasta boala de pigmentarea din neurofibromatoza. Petele sunt asociate cu cresterea cantitatii de melanina in celulele bazale ale epidermului. Tind sa fie aranjate linear sau segmentar linga linia mediana a corpului, pe coloana lombara, sacrum si fese, git si umeri. Leziuni similare apar pe buze si mucoase. Pigmentarea poate apare la nastere si precede dezvoltarea anomaliilor scheletice si endocrine.

Evolutia fibrodisplaziei osoase

Daca nu se dezvolta transformarea maligna, displazia fibroasa nu este o boala amenintatoare de viata. Leziunile tind sa se stabilizeze cind se atinge maturitatea scheletica. Majoritatea cazurilor monostotice au o evolutie buna indiferent de tratament. Leziunile poliostotice sunt asociate frecvent cu fracturile. Recurenta leziunilor este de 100% in urmatorii ani.

Diagnostic

Studii de laborator

• diagnosticul molecular folosind tehnica polimerizarii in lant
• fosfataza alcalina serica este ridicata in timpul fazei active a bolii si este o evaluare utila pentru evolutia bolii la pacientii tratati cu bifosfonati
• 25% dintre pacienti sufera de deficit de vitamina D, nivelul de vitamina D, calciu si fosfat sunt utile pentru a exclude rahitismul
• gonadotropinele pituitare si gonadosteroizii sunt importanti pentru a evalua pubertatea precoce.

Studii imagistice

Radiografia plana osoasa: cel mai afectat os este femurul. Leziunile oaselor lungi sunt medulare si afecteaza diafiza cu extindere spre metafiza. Tipic matricea leziunii are aspect de sticla pisata. Leziunea produce colabare endosteala. Conturul osului este marit de catre leziune. Deformarea clasica prin afectarea proximala a femurului este descrisa ca o cocoasa datorita varusului.
Scanarea osoasa scintigrafica cu technetiu 99 prezinta captare crescuta datorita activitatii osteoblastelor in zonele afectate observate pe radiografii. Studiul este util pentru a diferentia forma monostotica de cea poliostotica a bolii.
Scanarea osoasa tomografica confirma leziunile din interiorul osului. Este utila pentru a diferentia displazia fibroasa de o neoplazie. Arata matrice omogena.

Biopsia osoasa este utila pentru a stabili diagnosticul de displazie fibroasa, mai ales in cazurile monostotice. Biopsia deschisa trebuie efectuata doar ca parte a abordului multidisciplinar pentru a diferentia tumorile benigne si maligne ale osului.
Examen histologic: macroscopic leziunea este localizata central, de culoare gri si nisipoasa la palpare. Aspectul microscopic arata o matrice colagenoasa/fibroasa cu os orientat neoniform sau fibre trabeculare formate prin metaplazie osoasa. Spiculii de os imatur care sunt produsi sunt scurti si neregulati si nu sunt marginiti de catre osteoblaste. Aspectul este de litere chinezesti. Noduli mici de cartilaj sunt descoperiti in matricea osoasa la 10% dintre cazuri.

Diagnostic diferential

• encondromul
• granulomul eozinofilic
• fibromul nonosificant
• tumora cu celule gigant
• hemangiomul
• hiperparatiroidismul primar
• neurofibromatoza tip 1
• boala Paget
• metastazele osoase.

Tratament

Intelegerea bolii a progresat enorm in ultimii ani. Mutatia a fost identificata, dar patogenia care conduce la diferentierea anormala a osteoclastelor si functiei acestora este abia la inceputul cercetarii. In viitor pot fi posibile tratamente nonchirurgicale eficiente. Riscul recurentei locale este mare, astfel decizia de a trata trebuie luata cunoscind consecintele. In general scopul chirurgiei este de a ameliora durerea si a stabiliza osul, decit de a exciza osul afectat. Conditia este descoperita accidental, iar necesitatea tratamentului profilactic este dificila de acceptat pentru un pacient nonsimptomatic.

Desi nu exista nicio terapie medicala specifica pentru displazia fibroasa, studiile arata diminuarea durerii dupa tratamentul cu bifosfonati. Bifosfonatii inhiba resorbtia osoasa prin actiunea lor asupra osteoclastelor. Terapia cea mai folosita este pamidronatul intravenos. S-a propus o infuzie de 1 mg/kg/zi de pamidronat la fiecare 3 zile, pentru 3-6 luni. Vitamina D si calciul trebuie adaugate tratamentului. Terapia aceasta la copii pare a fi sigura, dar inca sunt necesare studii pentru a confirma absenta efectelor colaterale asupra platourilor de crestere. S-a descoperit ingrosarea acestora la copiii tratati cu acest regim.

Dupa tratament pacientii necesita supraveghere pentru a preveni deformarile ca rezultat al bolii. Se recomanda radiografii osoase pina la atingerea maturitatii scheletice. Displazia fibroasa sufera rar remisiune. Din acest motiv este indicata monitorizarea periodica a progresiei bolii, mai ales la pacientii imaturi scheletic. Odata ce s-a atins maturitatea scheletica, este neobisnuit ca leziunile monostotice ale displaziei fibroase sa evolueze. Interventia timpurie cu fixare interna a oaselor afectate este importanta in prevenirea deformarii.