Fibroza pulmonară idiopatică

Fibroza pulmonară idiopatică (FPI) este o boală de cauză necunoscută, ce afectează mai ales vârstnicii, cu afectare exclusiv pulmonară, cu evoluție lentă către fibroză invalidantă a parenchimului pulmonar și distorsionare ireversibilă a arhitecturii pulmonare. FPI este cea mai comună formă de pneumonie interstițială idiopatică (PII). Separarea FPI de alte forme de fibroză pulmonară este un pas important în evaluarea tuturor pacienților care se prezintă cu boală pulmonară interstițială (BPI). FPI are în mod distinct un răspuns slab la terapie și un prognostic prost, cu o supraviețuire medie de sub 3 ani de la momentul diagnosticului.

Epidemiologie

Fibroza pulmonară idiopatică afectează pacienții peste 45 de ani, mai ales bărbați fumători, dar marea majoritate a cazurilor se întâlnesc după vârsta de 65 de ani, FPI fiind adesea considerată un posibil proces anormal de îmbătrânire. FPI afectează bărbați și femei în decadele 5 și 6 de viață, într-un raport de 2:1. Prevalența bolii este redusă și practic imposibil de estimat, datorită îngrijirii pacienților în centre mari dedicate, unde raportarea la o populație arondată este imposibilă, precum și probabil subdiagnosticării bolii. În SUA, aproximativ 80.000 de persoane au FPI și în fiecare an sunt diagnosticate peste 30.000 de cazuri noi.

Etiologie și fiziopatologie

Fibroza pulmonară idiopatică, identificată histologic drept pneumonie interstițială uzuală (UIP), reprezintă aproximativ jumătate din cazurile de PII. Fumatul, în prezent sau în antecedente, prezintă o asociere semnificativă cu boala (75% din cei cu FPI fumează sau au fumat în trecut). Există și o oarecare predispoziție genetică (20% din pacienții cu FPI au cel puțin un membru în familie cu o boală pulmonară interstițială), iar agregarea familială apare în maximum 3% din cazuri. De asemenea, aproximativ trei sferturi din bolnavii cu FPI au reflux acid și senzație de arsură retrosternală (sugerând o asociere cu boala de reflux gastroesofagian).

Cu toate că FPI este denumită pneumonie, inflamația pare să joace un rol relativ minor. Este posibil ca factori de mediu, genetici sau necunoscuți să declanșeze inițial leziuni ale celulelor epiteliale alveolare, dar la dezvoltarea bolii clinice contribuie proliferarea autoîntreținută și aberantă a fibroblaștilor interstițiali și a celulelor mezenchimale (cu depunere de colagen și fibroză).

Diagnostic pozitiv

I. Clinic

Manifestări clinice:

Simptomele și semnele se dezvoltă în luni (în mod tipic peste 6 luni) sau ani și includ dispnee de efort accentuată progresiv, fără dispnee de repaus, tuse seacă (neproductivă) accentuată de inspir (care persistă mai mult de 30 de zile), inconstant hipocratism digital (la aproximativ 50% din cazuri), cianoză. Alte manifestări ale bolii sunt fatigabilitatea, scăderea ponderală și edeme la membrele inferioare. Simptomele generale ca subfebrilitatea și mialgiile sunt rare. Foarte rar, nespecific, pot apărea poliartralgii tranzitorii. Fără manifestări extrapulmonare. FPI este frecvent trecută cu vederea la început datorită manifestărilor clinice similare cu ale altor boli, cum ar fi bronșita, astmul sau insuficiența cardiacă.

Examen clinic obiectiv: Semnele clasice de FPI sunt ralurile inspiratorii sub forma ralurilor crepitante fine, uscate (tip „velcro”) bazal bilateral, prezente la majoritatea pacienților. Hipersonoritate pulmonară și diminuarea murmurului vezicular la pacienții ce asociază FPI cu emfizemul. Examenul clinic este în rest normal până în fazele avansate ale bolii când pot apărea semnele de hipertensiune pulmonară și disfuncție sistolică a ventriculului drept.

II. Paraclinic

A. Radiografia pulmonară: poate fi normală în stadii incipiente, poate prezenta opacități reticulare fine, difuze mai ales bazale și periferice, posibil microchisturi aeriene bazal bilateral (3-10 mm) cu aspect de fagure de miere și căi aeriene dilatate datorate bronșiectaziilor de tracțiune.

B. Investigații biochimice: fără specificitate, pot fi perfect normale. FPI nu se însoțește de afectare renală. Creșterea VSH, CRP (proteina C reactivă) și hipergammaglobulinemia sunt destul de frecvente în FPI. Anticorpii antinucleari și factorul reumatoid sunt crescute la aproximativ 30% din pacienți și, în funcție de titru, pot indica sau nu o boală de țesut conjunctiv subiacentă.

C. Testele funcționale pulmonare deseori indică un pattern restrictiv, capacitatea de difuziune a monoxidului de carbon (DLCO) redusă și hipoxemie arterială amplificată sau provocată de efort, precum și nivele scăzute ale CO2 arterial.

D. CT toracic cu rezoluție înaltă (High Resolution CT-HRCT): este considerată investigația cardinală pentru diagnosticul FPI. Aspectul HRCT include mai multe caracteristici ale FPI: opacități de tip reticular, retractile, difuze, neuniforme, cu distribuție predominantă în lobii inferiori și subpleurală. Se mai pot identifica bronșiectazii de tracțiune, îngroșări neregulate ale septurilor interlobulare și liniilor intralobulare și microchisturi (aspect de „fagure de miere”) subpleurale. Sunt considerate necaracteristice pentru FPI: predominanța zonelor „în sticlă mată” (afectarea a mai mult de 30% din suprafața pulmonară indică un diagnostic diferit), procesele de condensare, opacitățile nodulare, predominanța zonei superioare sau medii, limfadenopatie accentuată hilară sau mediastinală. Aspectul imagistic tipic de FPI este descris ca pattern UIP (terminologie preluată de la tipul histologic caracteristic FPI, usual interstitial pneumonia). Prezența tuturor caracteristicilor pattern-ului UIP pune diagnosticul de FPI chiar în absența unei biopsii pulmonare relevante.

Pattern UIP cert (toate cele 4 elemente):

• Distribuție predominant subpleurală și bazală;
• Anomalii de tip reticular;
• „Fagure de miere” cu sau fără bronșiectazii de tracțiune;
• Absența caracteristicilor listate ca non-UIP.

Pattern UIP posibil (toate cele 3 elemente):

• Distribuție predominant subpleurală și bazală;
• Anomalii de tip reticular;
• Absența caracteristicilor listate ca non-UIP.

Non-UIP (nici unul din cele 7 elemente):

• Distribuție predominant în zonele pulmonarii mijlocii sau superioare;
• Distribuție predominant peribronhovasculară;
• Prezență extensivă a anomaliilor de tip „sticlă mată” (extensie > anomaliile reticulare);
• Micronoduli diseminați (predominant în lobii superiori);
• Chisturi individuale (multiple, bilaterale, la distanță de zonele de „fagure de miere”);
• Aspect difuz mozaicat/airtrapping (bilateral, în mai mult de 3 lobi);
• Procese de condensare în segment (e) bronhopulmonare sau lobi.

E. Fibrobronhoscopia cu LBA: Aspectul endoscopic macroscopic este normal.
LBA poate evidenția:

• Celularitate ușor crescută;
• Creșterea proporției de neutrofile în lichidul de LBA (până la 15-20%);
• Sau celularitate mixtă (limfocite + eozinofile + neutrofile);
• Aspect nespecific.

LBA nu este patognomonic pentru FPI, neutrofilia din lichid poate fi atribuită unei infecții sau prelevării necorespunzătoare a LBA. Deși LBA este indispensabil pentru excluderea altor entități patologice, conferința de consens pentru FPI nu a inclus LBA în cadrul algoritmului de diagnostic al FPI. Totuși, această investigație, cu nivel de risc și de disconfort redus pentru pacient și cu șanse mari de a aduce informații relevante despre procesul parenchimatos pulmonar, trebuie menținută în algoritmul de diagnostic al pneumopatiilor interstițiale difuze (PID).

F. Biopsia pulmonară: Biopsia transbronșică (BPT) poate identifica modificările caracteristice în aproximativ o treime din cazuri, având însă o valoare predictivă negativă scăzută. Riscul de pneumotorax după BPT la acești pacienți este de aproximativ 10%. Biopsia pulmonară chirurgicală este recomandată la pacienții cu funcție pulmonară satisfăcătoare și la care datele de anamneză, examen clinic, HRCT și LBA sugerează posibilitatea FPI fără a putea sa o precizeze cu certitudine. Diferențierea esențială este de alte entități tratabile cu cortizon, cum ar fi pneumopatia interstițială nespecifică (NSIP) sau pneumopatia interstițială descuamativă (DIP).

Aspectul histologic caracteristic pentru FPI este cel de UIP (usual interstitial pneumonia) sau PIO (pneumonie interstițială obișnuită) caracterizat prin prezența de zone de plămân normal care alternează cu zone de fibroză alveolară retractilă și aspect tip fagure de miere, inflamație interstițială, formarea de microchisturi aerice și tracțiuni asupra bronhiolelor, însoțite de conglomerate de fibroblaști proliferativi (fibroblastic foci sau focare fibroblastice). De asemenea, aspectul este unul heterogen la magnificație mică. Aceste modificări histologice afectează cel mai sever parenchimul periferic, subpleural. Inflamația interstițială este de obicei neuniformă și constă dintr-un infiltrat cu limfocite, plasmocite și histiocite în septurile alveolare, asociat cu hiperplazia pneumocitelor tip 2. Zonele fibrotice sunt compuse în primul rând din colagen dens, deși se observă frecvent focare diseminate de fibroblaști proliferativi. Extinderea proliferării fibroblastice este predictivă pentru progresia bolii. Zonele de modificări în fagure de miere sunt compuse din spații aeriene fibrotice chistice care frecvent sunt căptușite cu epiteliu bronhiolar și umplute cu mucină. Hiperplazia mușchilor netezi este observată în mod obișnuit în zonele de fibroză și în cele cu modificări în fagure de miere. Consensul din 2011 a clasificat aspectul histologic posibil în 4 tipuri: tipic UIP, probabil UIP, posibil UIP și non-UIP.

Coroborând aspectul HRCT cu cel bioptic, se poate progresa în confirmarea sau, dimpotrivă, excluderea unui diagnostic de FPI. Sumarizând, FPI poate fi considerată certă atunci când aspectul HRCT este tipic UIP, indiferent de aspectul histologic (cu excepția unui diagnostic histologic alternativ). O biopsie tipică de UIP nu va certifica diagnosticul de FPI în absența unui aspect HRCT sugestiv. În afară de combinațiile biopsie-HRCT certe de confirmare sau excludere a diagnosticului de FPI, toate celelalte combinații posibile necesită o discuție multidisciplinară pentru a decide diagnosticul.

Criterii histologice pentru pattern UIP:

Pattern UIP cert (toate 4 elementele):

• Fibroză marcată/distorsionare arhitecturală ± fagure de miere cu distribuție predominant subpleurală/paraseptală;
• Afectare parcelară a parenchimului pulmonar prin fibroză;
• Prezența de focare de fibroblaști;
• Absența criteriilor împotriva diagnosticului UIP, sugerând un diagnostic alternativ.

Pattern UIP probabil:

• Fibroză marcată/distorsionare arhitecturală ± fagure de miere;
• Absența fie a afectării parcelare, fie a focarelor de fibroblaști, dar nu a ambelor;
• Absența criteriilor împotriva diagnosticului UIP, sugerând un diagnostic alternativ sau exclusiv fagure de miere.

Pattern UIP posibil (toate 3 elementele):

• Afectare prin fibroză parcelară sau difuză a parenchimului pulmonar, cu sau fără inflamație interstițială;
• Absența altor criterii pentru UIP;
• Absența criteriilor împotriva diagnosticului UIP, sugerând un diagnostic alternativ.

Pattern non-UIP (nici unul din cele 6 elemente):

• Membrane hialine;
• Pneumonită în organizare;
• Granuloame;
• Infiltrat celular inflamator marcat la distanță de fagurele de miere;
• Modificări predominant bronhocentrice;
• Alte caractere sugerând un diagnostic alternativ.

Diagnostic diferențial

Un tipar fibrotic cu anumite caracteristici similare PIO poate fi descoperit în stadiul cronic al mai multor tulburări specifice, cum ar fi pneumoconiozele (exemple: silicoza, asbestoza), leziuni de iradiere, anumite boli pulmonare induse de medicamente (exemplu: nitrofurantoină), aspirația cronică, sarcoidoza, pneumonitele de hipersensibilitate cronice, pneumonia eozinofilică organizată cronic, HPCL. Alte boli care intră la diagnosticul diferențial al FPI sunt astmul bronșic, bronșiectaziile, boala pulmonară obstructivă cronică, cancerul pulmonar și proteinoza alveolară. În mod obișnuit, în aceste situații sunt prezente alte trăsături histopatologice, permițând astfel diferențierea de alte leziuni cu tipar asemănător PIO. În consecință, termenul pneumonie interstițială obișnuită este folosit pentru pacienții la care leziunea este idiopatică și neasociată cu alte afecțiuni.

Evoluție și prognostic

Cei mai mulți pacienți au o boală clinică moderată sau avansată la momentul diagnosticului și se deteriorează în ciuda tratamentului. O PaO2 normală în momentul prezentării și un număr redus de focare fibroblastice pe biopsie îmbunătățesc prognosticul. Prognosticul se înrăutățește cu înaintarea în vârstă, funcția pulmonară redusă în momentul prezentării și cu dispneea severă.

Fibroza pulmonară idiopatică are o evoluție progresivă, cu reducerea treptată a capacității vitale și instalarea hipoxemiei de repaus, cu agravare progresivă. Se consideră că pacienții decedează din cauza FPI în medie la 2-3 ani după punerea diagnosticului datorită insuficienței respiratorii. Evoluția poate fi diferită de la caz la caz. Unii pacienți au o deteriorare rapidă (acută) a funcției pulmonare secundară infecțiilor, embolismului pulmonar sau pneumotoraxului, alții se deteriorează lent. Creșterea frecvenței spitalizărilor pentru infecții respiratorii neprevăzute și pentru insuficiență respiratorie indică apropierea decesului și trebuie să determine discuția despre planificarea îngrijirilor din fazele terminale. Cancerul pulmonar apare mai frecvent la bolnavii cu FPI, dar cauza decesului este cel mai adesea insuficiența respiratorie, infecția respiratorie sau insuficiența cardiacă, cu ischemie și aritmii. Insuficiența cardiacă și cardiopatia ischemică sunt frecvente la bolnavii cu FPI și reprezintă aproximativ o treime din decese. Evoluția poate fi marcată de apariția exacerbărilor FPI (fază accelerată de declin clinic rapid), care agravează sever prognosticul, fiind adesea cauză de deces. Aceste exacerbări sunt definite de agravarea dispneei în câteva zile până la 4 săptămâni, anomalii noi tip sticlă mată dezvoltate difuz, condensare suprapusă pe un tipar de fond reticular sau tip fagure de miere concordant cu cel al PIO, agravarea hipoxemiei și absența pneumoniei infecțioase, insuficienței cardiace și sepsisului. Rata acestor exacerbări acute variază de la 10 la 57%, depinzând aparent de durata urmăririi. În timpul acestor episoade, tiparul histopatologic al afectării alveolare difuze este deseori descoperit pe fondul PIO. În managementul exacerbărilor FPI nu a fost găsită nicio terapie eficientă. De cele mai multe ori este necesară ventilația mecanică, dar este însoțită de o rată mică de succes, cu o rată a mortalității în spital de până la trei sferturi din pacienți. La supraviețuitori, o recurență a exacerbării este obișnuită și, de obicei, determină decesul de această dată.

Pacienții netratați cu FPI prezintă progresia continuă a bolii și au o rată de mortalitate mai mare. Microaspirația cronică secundară refluxului gastroesofagian contribuie la patogeneza și istoricul natural al FPI. Pacienții cu FPI și emfizem coexistent (fibroză pulmonară combinată cu emfizem sau FPCE) asociază o probabilitate mai mare de a necesita oxigenoterapie pe termen lung și de a dezvolta hipertensiune pulmonară, rezultatul fiind adesea mai sumbru decât în cazurile fără emfizem.

Tratament

Nu există terapie eficientă pentru FPI. În ultimii ani s-a construit o bază solidă de evidențe care sugerează că tratamentul corticosteroid în doze mari și pe durate îndelungate nu aduce nici un beneficiu pacienților, supunându-i doar la riscul reacțiilor adverse. Se obișnuia începerea tratamentului cu prednison (0,5-1 mg/kg per os o dată pe zi, timp de 3 luni, cu scăderea progresivă a dozei la 0, 25 mg/kg per os o dată pe zi, în următoarele 3-6 luni) combinat cu ciclofosfamidă sau azatioprină (1-2 mg/kg per os o dată pe zi). La fiecare 3 luni, timp de un an, se evalua răspunsul clinic, radiologic și funcțional, și în funcție de aceasta, dozele se creșteau sau se scădeau. Tratamentul de susținere constă în oxigenoterapie pentru hipoxemie și antibiotice pentru pneumonii. Terapia combinată, prednison (corticosteroid) + imunosupresor (medicamente citotoxice-ciclofosfamidă, azatioprină), a fost exclusă din schemele terapeutice ale FPI după ce un studiu recent (PANTHER) a demonstrat că pacienții din brațul de studiu cu triplă terapie (cortizon + azatioprină + N-acetilcisteină) aveau morbiditate și mortalitate mai mari decât pacienții din brațul placebo. Au fost propuse și testate mai multe molecule pentru tratamentul FPI. Consensul 2015 reia evidențele acumulate și formulează recomandări ferme împotriva utilizării următoarelor: anticoagulante, imatinib (inhibitor de tirozinkinază), ambrisentan (un antagonist de receptor de endotelină), chiar dacă pacienții cu FPI asociază hipertensiune pulmonară. S-au formulat recomandări negative și pentru sildenafil (inhibitor de fosfodiesterază-5) și bosentan sau macitentan (antagoniști duali de receptori de endotelină). Două noi molecule au dovedit recent eficacitate în stoparea declinului funcțional și prelungirea supraviețuirii pacienților cu FPI: nintedanib (un inhibitor de tirozin-kinază) și pirfenidona (agent antifibrotic). Ambele medicamente sunt recomandate în primul rând pacienților cu forme ușoare și moderate de FPI. Costurile ridicate reprezintă un obstacol semnificativ, prohibitiv pentru majoritatea pacienților, ceea ce le face utilizabile exclusiv în cadrul unor programe finanțate de autoritățile sanitare. Nintedanib este condiționat în capsule de 100 sau 150 mg, doza zilnică fiind de 300 mg. Dintre reacțiile adverse, cea mai frecventă este diareea, impunând reducerea dozelor în cazurile severe. Pirfenidona este condiționată în comprimate de 267 mg, doza zilnică este de 9 cp/zi. Aceasta ar putea stabiliza funcția pulmonară și reduce exacerbările. Reacțiile adverse includ tulburări digestive (disconfort gastric, vărsături, diaree) și fotosensibilizare.

Antifibroticele care inhibă sinteza de colagen (relaxin), factorii de creștere profibrotici (suramin) și endotelina-1 (un blocant al receptorului pentru angiotensină) s-au dovedit eficiente in vitro.

Interferonul-gamma-1b părea promițător în combinație cu prednisonul la un grup mic de pacienți, dar un studiu mai mare, dublu-orb, randomizat, multinațional nu a evidențiat niciun efect asupra supraviețuirii fără progresie, a funcției pulmonare sau a calității vieții.

Transplantul pulmonar trebuie avut în vedere pentru pacienții care experimentează deteriorare progresivă (de obicei sunt selecționați cei cu boală în fază terminală), în ciuda managementului medical optim, și care îndeplinesc criteriile stabilite. Procedura are succes la pacienții cu FPI care în alte privințe sunt sănătoși, cu vârsta sub 55 de ani și cu afecțiune pulmonară în fază terminală (criteriu îndeplinit de mai puțin de 40% din pacienții cu FPI).

Exacerbarea FPI

Este definită ca o deteriorare acută semnificativă clinic a fibrozei pulmonare idiopatice, de cauză necunoscută. Au fost formulate 5 criterii de definiție:

• 1. Diagnostic anterior sau prezent de FPI;
• 2. Agravare sau apariție inexplicabilă a dispneei în ultimele 30 de zile;
• 3. HRCT cu noi zone de sticlă mată sau procese de condensare suprapuse peste modificările de tip UIP;
• 4. Fără infecție (dovedită prin aspirat traheal sau LBA);
• 5. Excluderea cauzelor alternative: insuficiență cardiacă stângă, tromboembolism pulmonar, injurie pulmonară acută de cauză cunoscută.

Incidența exacerbărilor este dificil de estimat, se consideră că apare anual la 5-10% din pacienții diagnosticați cu FPI. Frecvența lor este crescută de asocierea comorbidităților (boală de reflux gastroesofagian, hipertensiune pulmonară) și de funcția pulmonară alterată. Imagistic la HRCT se constată suprapunerea peste leziunile inițiale a unor zone întinse de infiltrație de tip „sticlă mată”. Exacerbarea acută este considerată un element de progresie a bolii, fiind principala cauză de spitalizare și mortalitate la pacienții cu FPI, cu o supraviețuire post-eveniment între 26 de zile și 4,2 luni, o mortalitate intraspitalicească între 27 și 96% și o supraviețuire la 5 ani semnificativ redusă (18,4% față de 50% în absența exacerbării). Cei cu funcție pulmonară mai bună la momentul exacerbării supraviețuiesc mai mult. Histologic (informații de obicei obținute prin necropsie), în exacerbarea acută apar modificări de tip DAD (diffuse alveolar damage) sau pneumonită în organizare, suprapuse modificărilor UIP preexistente. În cursul exacerbării, pacienții necesită adesea internare în serviciul de terapie intensivă și suport ventilator pentru combaterea hipoxemiei. Deși nu există evidențe clare, antibioterapia cu spectru larg și corticoterapia în doză mare (metilprednisolon intravenos, 0,5-1 g/zi pentru 3 zile) reprezintă tratamentul utilizat la majoritatea pacienților. Prezența nivelurilor crescute de D-Dimeri plasmatici la pacienții cu FPI, sugerează prezența unui sistem hemostatic activat. Tratamentul anticoagulant este justificat de asocierea dintre tromboembolismul venos (embolism pulmonar și tromboză venoasă profundă) și PID, fiind demonstrat efectul favorabil al tratamentului combinat anticoagulant și corticoterapic în supraviețuirea pacienților cu exacerbare acută a FPI. Rapiditatea inițierii tratamentului s-a dovedit un factor de prognostic pentru supraviețuirea pe termen scurt. Evoluția inițială, monitorizată prin analiza gazelor sanguine în primele 10 zile de tratament este asociată cu mortalitatea pe termen scurt și lung. Pacienții cu deteriorare respiratorie sub tratament prezintă risc semnificativ de deces, cu o supraviețuire medie de o lună.

Evaluarea evoluției exacerbărilor acute sub tratament (în primele 10 zile de la inițierea tratamentului):

1. Îmbunătățire:

• creșterea PaO2 cu cel puțin 10 mm Hg;
• creșterea SaO2 cu cel puțin 5%;
• scăderea oxigenoterapiei cu cel puțin 3 L/min.

2. Stabilizare:

• modificarea PaO2 cu mai puțin de 10 mm Hg;
• modificarea SaO2 cu mai puțin de 5%;
• modificarea oxigenoterapiei cu mai puțin de 3 L/min.

3. Deteriorare:

• scăderea PaO2 cu mai mult de 10 mm Hg;
• scăderea SaO2 cu mai mult de 5%;
• creșterea oxigenoterapiei cu mai mult de 3 L/min.