Modificari biologice in Depresie

Neurobiologia depresiei in perspectiva psihofarmacologiei clinice

Tulburările depresive au fost corelate cu modificări ale structurilor cerebrale implicate în circuitele afectiv-emoţionale.

Fornixul, girusul cingulat şi structurile parahipocampale sunt responsabile de stabilitatea emoţională/dispoziţională. Alterarea sau funcţionarea defectuoasă a acestor regiuni are drept consecinţă perturbarea transmiterii informaţiei la nivelul cortexului frontal şi lobului temporal, modificări obiectivate de unele studii MRI în sindroamele depresive. Amigdala cerebrală reprezintă structura subcorticală ce se interpune ca un veritabil releu între talamus (amplificatorul semnalelor senzoriale) şi etajul cortical. La acest nivel se stabilesc joncţiuni între diferitele căi de neurotransmisie 5-HT, NA, DA.

Hipocampul stabileşte legături strânse cu structurile amigdaliene, exercitând un control direct asupra eficienţei neurotransmisiei. Perturbările echilibrului între diversele subsisteme de neurotransmisie prezente în depresie, în special ale balanţei 5-HT/NA, conduc la alterarea semnalului de transducţie a mesagerilor secunzi (cAMP).

Menţinerea deficitului de semnal la nivel hipocampal, amplificată de factori stresori, poate declanşa mecanismele apoptotice care au drept ţintă zona hipocampică CA1/CA3, cu consecinţe distructuve ireversibile. Aceste mecanisme apoptotice pot fi declanşate şi prin inadecvanţă terapeutică datorită modificărilor la nivelul mesagerilor secunzi induse de medicaţia antidepresivă pe termen lung.

Principalele modificări structurale cerebrale prezente în depresia primară:

"¢ ventriculomegalie (lărgirea ventriculilor laterali şi a ventriculului 3);
"¢ lărgirea şanţurilor cerebrale, în special a celor interemisferic şi silvian, fenomen caracteristic pentru vechii depresivi (Tanaka, 1992);
"¢ atrofia vermisului cerebelos (Weinberg, 1992);
"¢ creşterea rediodensităţii la nivelul nucleului caudat bilateral, evidenţiat în imagini CT efectuate la vechi pacienţi depresivi (Beats, 1991);
"¢ diminuarea volumului nucleilor caudaţi şi a putamenului, relevată prin studii MRI (Husain, 1991; Krishman, 1992);
"¢ alterarea structurilor subcorticale, remarcată în studii MRI la depresivii ce au efectuat TEC (Rabins, 1991).

Tulburări funcţionale cerebrale relevate de studii PET şi SPECT:

"¢ descreşterea fluxului cerebral sanguin (CBF = cerebral blood flow) şi a metabolismului cerebral (CMR = cerebral metabolic rate) în depresia majoră (Bench, 1991);
"¢ descreşterea globală a utilizării metabolice a glucozei şi lipsa diferenţierii de utilizare între polul anterior şi cel posterior cerebral (Buchsbaum, 1986);
"¢ reducerea activităţii metabolice la nivelul cortexului prefrontal dorso-lateral (DLPFC), mai ales în emisferul stâng, fenomen corelat semnificativ cu scorul pe scala HAM-D (Baxter, 1991);
"¢ creşterea activităţii lobului temporal drept (Amsterdam, 1992);
"¢ densitate înaltă a receptorilor 5-HT2 în emisferul drept la nivel frontal, parietal şi temporal (Agren, 1991).

Sursa:

Protocol de farmacoterapie in tulburarea depresiva

Prezentele protocoale au fost întocmite de:

Prof. univ. dr. Tudor UDRIŞTOIU - U.M.F. Craiova, Preşedintele Societăţii Române de Psihiatrie Biologică şi Psihofarmacologie;
Prof. univ. dr. Dragoş MARINESCU - U.M.F. Craiova, Vicepreşedintele Societăţii Române de Psihiatrie Biologică şi Psihofarmacologie;
Prof. univ. dr. Delia PODEA - Universitatea de Vest Arad;
Prof. univ. dr. Pompila DEHELEAN - U.M.F. Victor Babeş Timişoara, Preşedintele Asociaţiei Române de Psihiatrie.

Au colaborat:

Prof. univ. dr. Dan PRELIPCEANU - U.M.F. Carol Davila Bucureşti;
Prof. univ. dr. Aurel NIREŞTEAN - U.M.F. Târgu Mureş;
Prof. univ. dr. Ioana MICLUŢIA - U.M.F. Iuliu Haţieganu Cluj Napoca;
Prof. univ. dr. Roxana CHIRIŢĂ - U.M.F. Gr. T. Popa Iaşi;
Conf. univ. dr. Cristinel ŞTEFĂNESCU - U.M.F. Gr. T. Popa Iaşi.

Upgrade final: 7 iulie 2010

Variantă finală valabilă pentru publicare în Monitorul Oficial, reconfirmată 27 ianuarie 2011

Date biochimice de psihofarmacologie clinica

Teoriile biochimice în etiopatogenia depresiei se referă preponderent la modelul depresiei endogene (depresia primară majoră), prezentându-se mai multe ipoteze, după cum urmează.

Teoriile monoaminergice

Relevă existenţa unei deficienţe de transmitere pe linia unuia dintre neurotransmiţătorii cerebrali, referindu-se fie la noradrenalină (NA), fie la serotonină (5-HT). Aceste teorii privesc deficitul de transmiţători numai în sens cantitativ, ducând la împărţirea în două subgrupe biochimice a depresiilor endogene: prin deficit de serotonină, respectiv de noradrenalină, dozarea metaboliţilor pentru fiecare din aceşti neurotransmiţători evidenţiind nivele scăzute la bolnavii depresivi.
Dopamina (DA) a fost şi ea incriminată în unele tipuri de depresie, din cauza frecvenţei crescute a episoadelor depresive apărute în cursul evoluţiei bolii Parkinson. Cu toate acestea, deficienţa dopaminică poate fi evocată ca mecanism etiopatogenic numai la o categorie limitată de depresii - depresiile dopamin-dependente (DDD).

Teoria dezechilibrului între căile de transmitere

A fost elaborată de Tissot - 1975, şi constă în ipoteza unui dezechilibru între NA şi 5-HT, în sensul unei hiponoradrenalinergii cu hiperserotoninergie, provenit din acţiunea competitivă la nivelul barierei hematoencefalice a precursorilor fiecăreia dintre căile monoaminergice: tirozina pentru NA, respectiv triptofanul pentru 5-HT. Implicaţiile pe care le au în etiopatogenia depresiei diferitele sisteme de neurotransmiţători cerebrali sunt argumentele principale ale modelelor psihofarmacologice.

Depresia şi sistemul noradrenergic

W. E. Bunney, J. M. Davis şi J. J. Schilkraut - 1965, consideră deficitul noradrenergic la nivel limbic ca mecanism de bază în declanşarea depresiei, lansând astfel ipoteza catecolaminergică a bolii depresive.
Există unele diferenţe semnificative ale markerilor biologici pentru depresia prin deficit NA între forma uni- şi / sau bipolară. Valorile indicatorilor biochimici ai deficitului NA au rol în predicţia răspunsului la terapia medicamentoasă.
Zarifian şi Loo - 1989, apreciază că intervalul de 10-15 zile necesar apariţiei efectului terapeutic la antidepresivele triciclice determină scăderea semnificativă a numărului receptorilor adrenergici şi constituie un argument în favoarea teoriei hipersensibilităţii receptorilor noradrenergici în depresie.
În depresie se evidenţiază următoarele anomalii ale sistemului NA:
"¢ diminuare a eliberării presinaptice a NA şi hipersensibilitate postsianptică adaptativă;
"¢ hiposensibilitate a receptorilor alpha2 postsinaptici;
"¢ hiposensibilitate presinaptică cu diminuarea modalităţilor presinaptice de eliberare a NA, determinând hiper-NA şi hiposensibilitate postsinaptică.

Depresia şi sistemul serotoninergic

Evaluarea activităţii serotoninice întâmpină dificultăţi metodologice, fiind influenţată de factori de variaţie nelegaţi de boala depresivă (talie, vârstă, alimentaţie, ritm circadian şi sezonier). Cu toate acestea, deficitul neurotransmisiei serotoninergice reprezinră modelul biologico-biochimic cel mai evident pentru depresie.
Serotonina este implicată în etiologia depresiei pe baza următoarelor argumente (Asberg şi van Praag - 1984):
"¢ număr crescut de receptori 5-HT2 în cortexul frontal la sinucigaşi;
"¢ curbă 5-HIAA mult scăzută la sinucigaşi;
"¢ curbă scăzută de 5-HIAA în LCR la cei cu tentative de suicid violente;
"¢ dozarea triptofanului liber arată valori scăzute la depresivi.
Din punct de vedere biochimic, depresivii pot fi împărţiţi în două categorii, având în vedere nivelul serotoninei:
"¢ nivel scăzut - subiecţi predispuşi la sinucidere violentă (marker obiectiv de apreciere a riscului suicidar);
"¢ nivel normal.
Modelul "deficitului serotoninic" este susţinut de argumente psihofarmacologice clinice şi experimentale:
"¢ unele antidepresive triciclice inhibă recaptarea monoaminlor şi, deci, şi a 5-HT (acţiune nespecifică);
"¢ antidepresivele din generaţia a doua - zimelidina, fluoxetina - inhibă specific recaptarea 5-HT;
"¢ administrarea pe termen lung a antidepresivelor, fie de tip triciclic, fie din a doua generaţie, antrenează o desenibilizare a receptorilor 5-HT2 la proba cu iprindol (Peroutka, Snyder - 1986).
Desensibilizarea receptorilor constituie un punct comun de acţiune pentru toate tratamentele cu antidepresive. Rezultă din aceste observaţii faptul că, fără a ţine cont de receptori, administrarea precursorilor monoaminelor nu are eficacitate terapeutică. Se impune totodată recunoaşterea rolului receptorilor pre- şi postsinaptici ca element central al modelelor psihofarmacologice.
Timpul necesar desensibilizării receptorilor 5-HT1A este relativ lung (10-21 zile) şi poate fi diminuat prin utilizarea unor substanţe agoniste ale receptorilor de acest tip situate la nivel steato-dendritic (ex. Pindolol).
Deficitul transmisiei serotoninergice (5HT) este prima anomalie neurobiochimică descoperită în etiopatogenia depresiei (Asberg şi Van Praag, 1975). Alterarea eficienţei transmisiei serotoninergice a fost confirmată de studii psihofarmacologice, neuroimagistice şi post-mortem.
Studiile genetice au obiectivat riscul de boală prin indicatori de sinteză presinaptică (valorile triptofanului liber, transporterii serotoninici) sau postsinaptică (receptorii 5HT) - "vulnerabilitatea genetică". (Zhang, 2005)
Notă: Putem sugera că anomaliile transporterilor serotoninergici cu determinism genetic pot favoriza, fie trăsături de personalitate (trăsături depresive), fie manifestări depresive (simptome depresive), confirmând că între predispoziţia genetică şi manifestarea clinică intervin şi alţi factori biologici, psihologici sau sociali (ipoteza stressului).
Depresia şi sistemul dopaminergic
Rolul dopaminei (DA) în depresii este sugerat de argumente farmacologice şi terapeutice:
"¢ starea depresivă ce apare la trei zile după naştere, anterior lactaţiei, aşa-numitul "third-day blue";
"¢ deficitul de dopamină din boala Parkinson asociat cvasiconstant cu depresii melancoliforme. L-dopa sau bromcriptina utilizate în tratamentul parkinsonismului ameliorează depresia odată cu sindromul neurologic;
"¢ administrarea amfetaminelor produce catecolaminergie şi, totodată, o eliberare de dopamină.
Eficacitatea unor medicamente antidepresive cu proprietăţi preponderent dopaminergice - amineptina, bupropionul şi nomifensina.

Depresia şi sistemul GABA-ergic

Mecanismele GABA-ergice au fost în general ignorate în studiul tulburărilor depresive şi în cele privind mecanismele de acţiune ale medicamentelor antidepresive. Cu toate acestea, date recente au evidenţiat că aceste mecanisme pot fi implicate în etiopatogenia depresiei (Lloyd - 1989).
În tulburările depresive, nivelele GABA în LCR şi plasmă sunt scăzute, prezentând variaţii concordante cu modificările dispoziţionale. Medicamentele GABA-ergice (progabid, furgabid) exercită efecte terapeutice la pacienţii depresivi.
Deci, mecanismele GABA-ergice joacă un rol evident în modularea dispoziţiei, creşterea tonusului GABA-ergic, exercitând efect antidepresiv probabil prin mediere adrenergică.
Alte mecanisme biochimice
"¢ implicarea axei hipofizo-hipotalamo-corticosuprarenale cu reevaluare rolului receptorilor pentru glucocorticoizi;
"¢ implicarea factorilor neurotrofici (BDNF - Brain Derived Neurotrophic Factor);
"¢ teoria neuroplasticităţii.

Modele psihofarmacologice ce pot orienta atitudinea terapeutică

Datele recente de neurobiologie şi psihofarmacologie au permis diversificarea claselor de medicamente antidepresive în funcţie de modelul biochimic al depresiei:

"¢ Depresia prin deficit de noradrenalină.

Se caracterizează prin:
o aspectul clinic dominat de inhibiţia psihomotorie, însoţită de slăbire în greutate, deshidratare, uree crescută, bradicardie şi tendinţă la colaps;
o hipersomnie diurnă, asociată cu insomnie matinală;
o deficit cognitiv;
o EEG computerizat tip III - Matusek;
o răspuns terapeutic rapid la amfetamine, creşterea GH la testul cu clonidină;
o limfocitele T şi CD4 normale sau uşor scăzute.
Răspunde la antidepresivele cu acţiune noradrenergică nespecifică (amoxapină, lofepramină, maprotilină, viloxazină etc.) sau la cele specifice (inhibitori selectivi ai recaptării noradrenalinei).

"¢ Depresia prin deficit de serotonină

îmbracă două forme clinice:
o depresia anxioasă cu:
 nelinişte psihomotorie marcată, pacientul păstrează foarte puţin patul;
 insomnie de adormire;
 hiperfagie - bulimie;
 EEG computerizat tip II - Matusek;
 testul DST negativ;
 testul TSH şi TRH pozitive;
 limfocitele T şi CD4 scăzute semnificativ;
 celulele NK scăzute.
o depresia ostilă, cu tendinţă la acte antisociale, comportament suicidar recurent, interferenţe alcoolice şi toxicomanice cu debut precoce anterior diagnosticului de depresie. La acestea se asociază:
 AHC pozitive pentru boala afectivă, suicid, alcoolism, comportament antisocial;
 EEG computerizat tip I - Matusek;
 testul DST negativ;
 limfopenie cu celule polinucleare mult crescute;
 limfocite T şi CD4 cu tendinţă la scădere.
Această formă poate răspunde la AD serotoninergice de tip clomipramină, trazodonă, inhibitori selectivi ai recaptării 5-HT (SSRI), IMAO, antidepresive "duale" (mirtazapina, venlafaxina).

"¢ Depresia prin deficit de dopamină

se manifestă prin:
o depresie inhibată, cu somn agitat şi treziri multiple pe timpul nopţii;
o albirea precoce a părului;
o semne extrapiramidale discrete;
o testul DST ±;
o ameliorarea la substanţe dopaminergice (bromcriptina, piribendil);
o limfocitele T normale.
Terapeutic, răspunde numai la antidepresivele dopaminergice (amineptina şi nomifensina), sau la cele alternative (bromcriptina), precum şi la cele specifice (bupropion).

"¢ Depresia prin deficit de acetilcolină

îmbracă un aspect polimorf, instabil şi variabil de la un moment la altul, dar însoţit întotdeauna de deficit cognitiv, obiectivabil la teste psihometrice. Terapeutic, se vor evita antidepresivele cu acţiune anticolinergică în favoarea SSRI, IMAO şi a antidepresivelor lipsite de efect colinergic de tip trazodonă, tianeptină, antidepresive "duale", la care se pot asocia precursori de Ach.

"¢ Depresia prin deficit GABA (Lloyd - 1991),

pare a fi forma ce se corelează cu modificări ale structurilor cerebrale evidenţiabile la investigaţiile neuroradiologice, lezionalitatea cerebrală datorându-se activităţii crescute compensatorii a acizilor aminaţi excitatori (AAE) cu rol citotoxic. Această formă de depresie se caracterizează prin rezistenţă terapeutică la AD clasice, răspunzând la substanţe GABA-ergice asociate cu antidepresivele din noua generaţie şi moleculele antipsihotice atipice, iar în ultimă instanţă la TEC.

"¢ Depresiile mixte:

o depresia prin deficit 5-HT / NA, caracterizată clinic printr-un polimorfism simptomatologic, cu predominenţa elementelor ostile şi a comportamentului suicidar recurent, la care se asociază:
 testul DST pozitiv;
 testele TSH şi TRH pozitive;
 limfocitele T normale sau crescute
 răspuns terapeutic la AD "duale" (mirtazapină, venlafaxină, nefazodonă) sau inhibitori selectivi ai recaptării 5-HT / NA.
o depresie prin deficit 5-HT şi / sau NA asociată cu hiperactivitatea DA prezintă aspectul unei depresii cu simptome productive/delirante, care se amplifică la testul cu bromcriptină. Răspund selectiv la antipsihotice atipice de tip CLOZ-like: Olanzapina, Clozapina, sau benzamide de tip "discriminant" - Sulpirid, Amisulprid asociat cu antidepresive.

Superb, Clara!