Granulomatoza limfomatoida

Granulomatoza limfomatoida este o boala limfoproliferativa angiodestructiva sistemica rara asociata infectiei cu virusul Epstein-Barr. Este caracterizata de afectarea pulmonara predominant, dar poate determina si localizari multiple extrapulmonare.

Descrisa prima data printre bolile caracterizate de angeita pulmonara si granulomatoza, aceasta mimeaza granulomatoza Wegener clinic si radiografic. Totusi cercetarile actuale caracterizeaza granulomatoza limfomatoida drept un limfom cu celule B limfatice.

Granulomatoza limfomatoida este de obicei progresiva si fatala. Rata de mortalitate variaza de la 63-90% la 5 ani, totusi evolutia clinica este variabila, raportind curs prelungit al bolii si rezolutie spontana.

Patogenie si cauze

Patogeneza granulomatozei limfomatoide este necunoscuta, totusi studiile recente aduc informatii ca ar fi un tip distructiv de limfom malign asociat cu imunosupresia. Granulomatoza limfomatoida a fost descrisa prima data ca o entitate clinicopatologica distincta in 1972.

Diagnosticul se bazeaza pe triada histologica care cuprinde urmatoarele:

• infiltrat polimorfic nodular limfoid compus din limfocite mici, plasmocite si numar variabil de cellule mononucleare mari atipice
• angeita datorata infiltratiei transmurale a arterelor si venelor cu limfocite, un process diferit de vasculita in care celulele acute si cornice inflamatorii sunt descoperite alaturi de necroza peretelui vaselor
• granulomatoza, adica necroza centrala a nodulilor limfoizi si nu formare de granulom.

Astazi granulomatoza limfomatoida este considerata un limfom cu celule B asociat cu reactie celulara B benigna exuberanta. Se speculeaza ca granulomatoza limfomatoida se datoreaza unui agent patogen oportunistic aparind la pacienti cu diferite forme de imunosupresie. Se asociaza cu sindrom Sjogren, hepatita virala cronica, artrita reumatoida, transplantul renal si boala imunodeficientei umane dobindite. In plus acesti pacienti prezinta anomalii ale celulelor limfocite T.

Semne si simptome

Granulomatoza limfomatoida este mai frecventa dupa virsta de 60 de ani. Caracteristicele clinice ale granulomatozei limfomatoide reflecta boala multiorganica sistemica. Afectarea pulmonara este de obicei prezenta in timp ce pielea, sistemul nervos, rinichii si ficatul sunt afectate mai rar. Ganglionii limfatici, splina si maduva osoasa sunt evitate pina in stadiul tardiv al bolii.

Afectarea pulmonara

• tuse si dispnee prezente la majoritatea pacientilor
• productie de sputa reflectind pneumonia asociata
• hemoptizia indica de obicei cavitatia bolii.

Prezentarea sistemica a bolii: pacientii pot avea febra, scadere in greutate si stare de rau.

Afectarea cutanata

• apar macule dureroase, eritematoase, papule si placi care implica de obicei regiunea gluteala si extremitatile
• eritemul poate implica nodulii subcutanati care pot ulcera fiind de obicei pe trunchi
• s-a raportat granulomatoza limfomatoida cutanata izolata.

Afectarea sistemului nervos

• infiltrarea extensiva limfocitara a meningelui, vaselor cerebrale si nervilor periferici se regaseste la peste 25% dintre pacienti
• creierul poate prezenta leziuni de masa, manifestarile neurologice incluzind modificarile mentale, ataxia, hemipareza si convulsiile pot aparea
• afectarea nervilor periferici poate cuprinde neuropatia senzoriala distal sau mononeurita multiplex
• s-a raportat granulomatoza limfomatoida afectind sistemul nervos izolat.

Afectarea renala

• boala renala semnificativa clinic este neobisnuita
• la autopsie afectarea renala este prezenta la 45% dintre cazuri
• glomerulonefrita nu este o caracteristica a granulomatozei limfomatoide.

Afectarea hepatica

• afectarea hepatica este de asemenea frecventa la autopsie, dar boala clinica este rara
• hepatomegalia este prezenta in 12% dintre cazuri, multe avind un prognostic negativ.

Complicatiile bolii

• transformarea in limfom sever 13-47%
• boala respiratorie progresiva cu cresterea insuficientei respiratorii si determinare de pneumotorax, infectii, hemoragie
• hemoptizia, ocazional masiva poate complica cavitatia in tesutul pulmonar afectat
• poate aparea pneumotoraxul
• se pot dezvolta infectii oportuniste
• convulsiile, diabetul insipid, mononeuropatia sau modificarile statusului mental pot complica boala neurologica progresiva.

Diagnostic

Studii de laborator

• nu exista anomalii caracteristice de laborator pentru aceasta boala
• se va obtine o hemoleucograma
• se determina leucopenia si limfopenie, numarul limfocitelor CD4 este scazut, leucocitoza este mai mare de 10.000 cel/microL
• hematocritul este normal sau usor ridicat
• rata de sedimentare a eritrocitelor este usor ridicata dar poate fi si normal
• se va obtine evaluarea functiei renale si hepatice, fiind de obicei normale
• urinoanaliza este normaa
• s-a raportat hipersensibilitate de tip intirziat si lipsa energiei la peste 50% dintre personae.

Studii imagistice

Se vor obtine radiografii toracice. Rezultatele sunt de obicei anormale, dar nespecifice. Diagnosticul radiologic diferential pentru granulomatoza limfomatoida se face cu urmatoarele boli: pseudolimfomul, limfomul malign, pneumonia interstitial limfocitara, metastazele, sarcoidoza, granulomatoza Wegener si pneumonia cu organizare criptogenica.

Anomaliile radiografice toracice cuprind urmatoarele:

• noduli sau mase bilateral in cimpurile pulmonare inferioare si periferice, acesti nodule pot fi de natura migratory ocazional
• pleurezii
• pneumonite sau leziuni mari de tip masa
• cavitatia nodulilor
• pneumotorax.

Limfoadenopatiile hilare si mediastinale sunt rare si ridica suspiciunea unui alt diagnostic sau transformarea in limfom agresiv. Afectarea cailor respiratorii poate cuprinde urmatoarele: boala bronsiilor principale, atelectazii sau colaps lobar.
Se indica efectuarea unei scanari CT pentru a defini mai bine leziunile pulmonare, dar caracterizarea este nespecifica. Scanarea este utila pentru a monitoriza progresia bolii si raspunsul la tratament. Scanarea CT a creierului arata leziuni de densitate crescuta.

Se va efectua diagnosticul tisular prin biopsia unui organ afectat accesibil. Este necesara pentru afectarea pulmonara efectuarea unei toracoscopii cu biopsie. Biopsia pulmonata transbronsica nu a fost inca studiata bine. Datorita naturii focale al granulomatozei limfomatoide si a faptului ca nu este bronhocentrica, biopsia este rar pozitiva. Biopsia cutanata este mai putin invaziva.

Examenul histopatologic este diagnosticul definitiv necesitind prezenta urmatoarei triade: infiltrate polimorfic limfocitic, angeita, granulomatoza cu necroza centrala. Este prezent un infiltrat perivascular nodular continind plasmocite, limfocite si celule atipice mari mononucleare in diferite stadii de maturitate. Aceasta este o leziune distructiva datorata ocluziei vasculare prin infiltrate limfocitice si necroza tisulara secundara. Se va efectua analiza fenotipului celular, clonalitatea si infectarea cu Epstein –Barr.

Tratament

Abordul terapeutic si ingrijirea adecvata pentru granulomatoza limfomatoida nu sunt bine definite. In citeva studii terapia variaza de la observatie la tratament cu prednison sau chimioterapie. In aceste optiuni terapeutice nu s-au observat modificari ale evolutiei si mortalitatii bolii. Sunt necesare noi modalitati terapeutice. Datorita asocierii granulomatozei limfomatoide cu infectia cu virusul Epstein-Barr si a similaritatii limfomului post-transplant folosirea medicamentelor antivirale cu terapie imunosupresiva minima este sustinuta.
Pacientii cu evolutie benigna a bolii nu necesita tratament. Remisiunea spontana a fost raportata.

Corticosteroizii cu sau fara chimioterapie pot fi recomandati:

• se trateaza boala simptomatica sau progresiva
• in general terapia implica prednison cu agenti antineoplazici - ciclofosfamida
• peste 50% dintre pacientii cu aceasta boala raspund la tratament
• recurenta este obisnuita si poate cuprinde boala refractara sau progresia la limfomul sever
• cind boala progreseaza la limfom se folosesc regimuri terapeutice antilimfom, dar raspunsul este slab in acest stadiu.

Boala localizata poate raspunde la terapie. Rezectia chirurgicala a maselor pulmonare izolate urmata de chimioterapie este asociata cu supravietuire de cel putin 2 ani. Alte tratamente cuprind administrare de ganciclovir, interferon alfa-2 sau in functie de gradul histologic, combinatii de chimioterapice. Interferonul alfa2 este antiproliferativ, antiviral si cu efecte imunomodulatorii. Cei mai multi pacienti raspund la doze de 10 milioane unitati administrate subcutanat de 3 ori pe saptamina. In supravegherea de 36-60 de luni unii pacienti ramin vindecati.

Rituximabul este un anticorp monoclonal care are drept tinta de atac molecula CD20 de pe suprafata limfocitului B. exista cazuri de pacienti care au raspuns la aceasta terapie.

Prognostic

Media de supravietuire a celor care sufera de granulomatoza limfomatoida este de 14 luni de la diagnostic. Peste 40% dintre pacienti decedeaza la 5 ani. Cauza decesului este de obicei distructia extensiva a parenchimului pulmonar cu insuficienta respiratorie, sepsis si ocazional hemoptizii masive. Indicatorii de prognostic negativ cuprind virsta sub 30 de ani, afectare neurologica sau hepatica, leucopenia sau pancitopenie si anergie.