Hiperoxaluria primara si secundara

Hiperoxaluria primara

Hiperoxaluria primara apare prin supraproductie endogena de acid oxalic, comparativ cu hiperoxaluria secundara, datorata absorbtiei intestinale sau aportului crescut de oxalat. Hiperoxaluria primara este o provocare pentru nefrolog, tratamentul din boala renala in stadiu terminal fiind unul particular. Studiul hiperoxaluriei primare a mijlocit intelegerea procesului de formare a nefrocalcinozei si urolitiazei.

Epidemiologie si prognostic

Intrucat diagnosticul este intarziat, incidenta hiperoxaluriei primare este subestimata. Incidenta hiperoxaluriei primare este de 1/60.000-120.000. afectiunea este mai frecventa in Tunisia unde reprezinta 13% dintre cauzele pediatrice de boala renala in stadiu terminal, comparativ cu America de Nord (< 0,7 % dintre cei tratati pentru boala renala in stadiu termnal) si Europa (6,35%).

Studii realizate in Franta si Elvetia arata ca dintre pacientii cu hiperoxalurie primara, la varsta de 15 ani, 20 % ajung la boala renala in stadiu terminal, iar la varsta de 25 de ani 50% au boala renala in stadiu terminal.

Oxaloza infantila are un prognostic prost, jumatate dintre pacienti prezentandu-se cu boala renala in stadiu terminal in momentul dagnosticului si pana la 80% dezvolta insuficienta renala in aproximativ trei ani.

Pacientii cu hiperoxalurie primara cu o rata a filtratului glomerular > 50 ml/min pot sa ramana cu o functie renala pastrata mai multi ani, insa functia renala se poate degrada rapid si ireversibil in caz de deshidratare, obstructie urinara, noncomplianta.

Patogeneza

Hiperoxaluria primara este o afectiune autozomal recesiva determinata de un defect in metabolismul glioxilatului care este generat de activitatea scazuta sau absenta a enzimei hepatice peroxizomale, alanina/glioxilat aminotransferaza (AGT). Astfel excretia urinara a oxalatului si in special a glicolatului este crescuta. Deficitul de AGT in hiperoxaluria primara este responsabil de tulburarea de detoxifiere a glioxilatului in interiorul peroxizomilor. Astfel in loc sa fie transaminat la glicina, glioxilatul este oxidat la oxalat si/sau redus la glicolat inducand excretie urinara crescuta de oxalat si glicolat. Gena care codifica AGT, AGTX, este localizata pe cromozomul 2q37. 3 fiind formata din 11 exoni. Au fost identificate peste 30 de mutatii.

In hiperoxaluria primara creste concentratia urinara de oxalat de calciu CaOx, conditie favorizanta pentru formarea calculilor renali si nefrocalcinozei medulare. Oxalatul are efecte nefavorabile asupra celulelor tubulare renale similare celor induse de stresul oxidativ. Oxalatul promoveaza formarea radicalilor liberi care au efecte distructive asupra celulei, contribuind la deteriorarea functiei renale mai semnificativ decat alte afectiuni renale care evolueaza cu nefrocalcinoza. In plus, nivelul plasmatic crescut de oxalat si insuficienta primara determinata de hiperoxaluria primara au efecte toxice sistemice asupra organelor si tesuturilor.

Atat concentratia plasmatica de oxalat de calciu cat si cea de oxalat sunt crescute la pacientii cu hiperoxalurie primara comparativ cu subiectii sanatosi. Ambii parametrii cresc concomitent si invers proportional cu rata filtrarii glomerulare (parametru pentru evaluarea functiei renale). Oxalatul de calciu se depune sub forma de depozite, la acesti pacienti evidentiindu-se depozite de oxalat de calciu la nivel sistemic inaintea dezvoltarii stadiului de insufcienta renala cronica.

Acidul oxalic este un produs de catabolism care in conditii de sinteza crescuta se depune in organe sub forma de cristale de oxalat, inclusiv in rinichi. Oxalatul ajunge in urina prin doua mecanisme: filtrarea glomerularala si secretia tubulara pasiva si activa. La nivelul tubilor contorti proximali proteinele schimbatoare de anioni mediaza excretia transcelulara de oxalat. Familia de proteine schimbatoare de anioni SLC26 mediaza secretia de oxalat in urina la schimb cu clorul.

Depunerea cristalelor de oxalat in rinichi produc nefrocalcinoza difuza care poate determina insuficienta renala. In conditii fiziologice oxalatul provine din procesele endogene de catabolism si din absortia intestinala fiind complet excretat renal. In conditiile unei concentratii serice crescute acesta se excreta renal determinand hiperoxalurie care este o conditie favorizanta pentru litiaza renala si nefrocalcinoza. Nefrocalcinoza este predominant medulara atat in hiperoxaluria de tip I cat si in cea de tip II.

Nefrocalcinoza apare in contextul cresterii concentratiei urinare de ioni de calciu si oxalat care formeaza cristale de oxalat de calciu. Aceste cristale precipita intratubular in caz de hiperoxalurie marcata, iar in hiperoxaluria moderata oxalatul de calciu se ataseaza cristalelor de fosfat de calciu. Cristalele de oxalat de calciu determina o reactie intraluminala in care sunt atrase celule inflamatorii si este stimulata proliferarea uroteliala generandu-se miscari in care cristalele trec in interstitiu.

Cristalele de dimensiuni mari pot determina obstructie si leziuni tubulare prin nefrolitiaza si nefrocalcinoza.

Cand functia renala este alterata se produce retentie de oxalat cu formarea de depozite renale si extrarenale de oxalat de calciu.

Semne si simptome

Urolitiaza recidivanta si nefrocalcinoza sunt responsabile de simptomatologie. Jumatate dintre pacienti au simptome de la varsta de 5 ani. Desi este o afectiune genetica severitatea clinica nu este asociata cu mutatia sau cu gradul functiei reziduale a AGT.

Unii dintre pacienti se prezinta inca din copilarie cu insuficienta renala, altii insa prezentand in etapa adulta colica nefretica si eliminare de calculi fara alterarea functiei renale. Screeningul familial a evidentiat pacienti la care simptomatologia este absenta si totodata nu prezinta nefrocalcinoza sau urolitiaza. Chiar si membrii aceleiasi familii care prezinta mutatii identice, clinic au fenotip diferit.

In hiperoxaluria primara maligna simptomatologia se poate instala de la 4 luni, copiii prezentand triada:

• tulburari de crestere
• acidoza metabolica severa
• anemie,

toate secundare insuficientei renale. Aceasta forma este caracterizata de progresia spre boala renala in stadiu terminal si oxaloza sistemica. Nu se stie cu exactitate de ce acesti copii dezvolta nefrocalcinoza difuza, dar nu urolitiaza.

Oxaloza sistemica

Oxalatul se depune sistemic cand concentraia plasmatica depaseste valori > 30 μM, fenomen care apare in insuficienta renala in stadiu initial. Oxalatul se depune in toate organele si tesuturile, cu exceptia ficatului, conducand la complicatii importante, care trebuie prevenite cat mai mult cu putinta. Osul este organul cu cele mai importante depozite de oxalat de calciu. Depozitele de oxalat de calciu la nivelul osului in boala renala in stadiu terminal sunt mari (15-910 μmoli oxalat/g de tesut osos) fata de indivizii sanatosi (2-9μmoli/g). Lezunile caracteristice radiografice sunt benzile radiodense metafizare si demineralizarea difuza, iar histologic se evidentiaza tofi intraososi de oxalat de calciu si granuloame care inlocuiesc maduva osoasa.

Manifestarile clinice in osteopatia oxalica sunt durerea, fracturile spontane si anemia rezistenta la eritropoietina. Depozitele retiniene de oxalat de calciu pot fi chiar primul semn de oxaloza sistemica. Oxalatul de calciu se mai depoziteaza in media arterelor (determinand ischemie si gangrena), in sistemul nervos periferic (determinand neuropatie), intramiocardic (ducand la blocuri atrio-ventriculare), in glanda tiroida si in piele (livedo reticularis).

Diagnostic

In hiperoxaluria primara tipul I si II diagnosticul se stabileste pe baza excretiei urinare crescute de oxalat (> 1 mmol/1,73 m2 BSA/zi, valoarea normala fiind < 0,5) . Excretia urinara de oxalat in hiperoxaluria secundara este < 1,0 mmol/m2 / BSA/zi. Astfel excretia urinara de oxalat poate fi folosita si pentru screeningul copiilor, valorile normale in functie de varsta fiind: < 2 ani, < 300; 2-5 ani, < 130; 5-15ani, < 70 ani; > 16 ani, 40mmol/mol.

O alta etapa in diagnostic este reprezentata de dozarea oxalatului in urina pe 24 de ore. La toti pacientii cu hiperoxalurie primara creste excretia urinara de glicolat, iar la pacientii cu hiperoxalurie secundara este crescuta excretia urinara de acid-1-gliceric.

In ziua care preceda recoltarea probei de urina pentru masurarea nivelului urinar de oxalat trebuie evitata dieta bogata in oxalat: spanac, sucul de rubarba, pentru a nu se obtine rezultate fals pozitive.

Valoarea oxalatului in urina poate fi fals negativa (scazuta) in insuficienta renala din cauza imposibilitatii de epurare cu retentie in circulatia sistemica si formarea de depozite de oxalat de calciu. In aceasta situatie este necesara determinarea plasmatica a oxalatului (valoarea normala fiind de 0,5-0,7 μmol/l). Cresterea nivelului plasmatic de oxalat este invers proportionala cu reducerea ratei filtratului glomerular, fiind mai crescuta la pacientii cu hiperoxalurie primara.

In cazul bolii renale in stadiu final valorile plasmatice ale oxalatului din hiperoxaluria primara sunt mult mai crescute (> 80 μmol/l) comparativ cu cele din hiperoxaluria secundara (< 60 μmol/l). Biopsia renala sau osoasa evidentiaza cristale birefringente de oxalat de calciu.

Biopsia hepatica pentru analiza enzimatica este o alta investigatie pentru diagnostic, complet necesara mai ales in cazul transplantului hepatic. Din aceeasi proba de biopsie se pot realiza atat investigatiile pentru hiperoxaluria primara cat si pentru cea secundara.

Analiza ADN evidentiaza la pacientii cu hiperoxalurie primara mutatiile responsabile de aceasta afectiune. Investigatia poate folosi pentru screeningul populatiei cu incidenta crescuta pentru dezvoltarea hiperoxaluriei primare. Totodata se poate realiza diagnostic prenatal folosind piese de biopsie prelevate din vilozitatile corionice. In cazul detectarii anomaliilor trebuie luat in considerare sfatul genetic.

Analiza litiazei de oxalat de calciu

In hiperoxaluria primara calculul este format exclusiv din oxalat de calciu monohidrat (wewelit). Aceasta caracteristica constituie o cheie in diagnosticul hiperoxaluriei primare. Analiza microscopica evidentiaza subtipul 1c care este patognomonic pentru hiperoxaluria primara.

Tratament

Tratament conservator

Tinta terapeutica este reprezentata de scaderea productiei de oxalat si cresterea solubilitatii urinare a oxalatului de calciu. Este foarte importanta prevenirea episoadelor de deshidratare.

In hiperoxaluria primara, piridoxal fosfatul este un cofactor pentru AGT iar dozele farmacologice de piridoxina reduc hiperoxaluria. Aproximativ o treime dintre pacientii cu hiperoxalurie primara raspund la terapia cu piridoxina. Se administreaza initial 5 mg/kg corp/zi si se creste doza pana la 20mg/kg corp/zi.

In hiperoxaluria secundara este important regimul dietetic (aport calciu, diminuarea aportului de oxalat). Totodata se pot administra bacterii precum Oxalobacter care degradeaza oxalatul la nivel intestinal scazand astfel absorbtia acestuia.

Solubilizarea urinara a oxalatului de calciu poate fi crescuta prin aport hidric crescut (3-4 l/zi) in scopul evitarii concentrarea oxalatului de calciu in urina, in asociere cu administrarea citratului de K/Na. Copiilor li se pot administra fluide continuu pe o sonda nazogastrica sau pe gastrostoma.

Medicamentele care cresc solubilitatea urinara sunt: ortofosatul (20-60 mg/kg corp/zi) reduce formarea calculilor si indeparteaza depozitele de oxalat de calciu. Citratul leaga calciul si inhiba nucleerea si cresterea cristalelor de oxlat de calciu. Se poate administra citrat de calciu sau de potasiu. Magneziul este un alt inhibitor al agregarii oxalatului de calciu.

Dializa

Dializa nu este o metoda eficienta pentru epurarea oxalatului intrucat prin dializa peritoneala si hemodializa nu se poate indeparta complet oxalatul. Eliminarea oxalatului prin hemodializa si dializa peritoneala pe perioada unei saptamani reprezinta o treime din oxalatul produs pe cale endogena.

Se realizeaza sase sedinte de hemodializa de cinci ore saptamanal la care se adauga sedintele de dializa peritoneala pana la realizarea transplantului. Perioada de dializa trebuie sa fie cat mai scurta intrucat realizarea indelungata a dializei conduce la acumularea sistemica a oxalatului facand dificila indepartarea acestuia dupa transplant sau ducand chiar la recidiva calculilor in rinichiul transplantat.

Transplantul

In SUA este preferat transplantul renal izolat (fara transplant hepatic) de la donatori inruditi. Se realizeaza la pacientii care raspund bine la piridoxina si la cei la care preogresia bolii cronice de rinichi este incetinita. Din cauza riscului crescut de recidiva in Europa este preferat transplantul hepato-renal. Rata medie de supravietuire este de 84% la 6 ani.

Intrucat hiperoxaluria primara se datoreaza unui defect enzimatic hepatic cel mai eficient este transplantul hepato-renal. Este indicata hepatectomia totala. Mai mult de 100 transplanturi hepato-renale au fost realizate in Europa incepand cu anul 1984 cu o supravietuire la 5 ani de 80 %.

Hemodializa dupa transplant este indicata doar in cazul in care functia renala este inadecvata. In prima luna este importanta ingestia crescuta de lichide (3-4l/zi) in asociere cu medicamente care sa creasca solubilitatea urinara a oxalatului. Dupa transplantul hepato-renal nivelul plasmatic de oxalat ramane crescut timp de mai multe luni.

Transplantul hepatic izolat este preferat in scopul impiedicarii progresiei bolii renale catre stadiul terminal. Transplantul hepatic trebuie realizat pana nu se degradeaza semnificativ functia renala (RFG > 40 ml/min). Mai multi pacienti cu hiperoxalurie primara au fost astfel tratati cu rezultate favorabile.

Hiperoxaluria secundara

Este o afectiune rara adeseori subdiagnosticata. Manifestaile clinice sunt mai putin severe decat in hiperoxaluria primara fiind in principal generate de urolitiaza. Nefrocalcinoza este rara aparand doar la 12% dintre pacienti. Totodata manifestarile sistemice sunt rare. Varsta medie de debut este de 15 ani. Insuficienta renala se poate instala, insa nu a fost diagnosticata la copii.

Hiperoxaluria secundara poate aparea in absenta bacteriilor intestinale care degradeaza oxalatul: Oxalobacter formigenes, enterococcus faecali, Eubacterium lentum. Oxalobacter formigenes degradeaza oxalatul la formiat care este excretat in materiile fecale. Aceasta bacterii au fost detectat in tractul intestinal al unei mari parti din populatia adulta (70-80%) fiind responsabile de degradarea si prevenirea absortiei crscute a oxalatului. Oxalobacter poate fi detectat in materiile fecale prin tehnica PCR. S-a observat ca pacientilor cu litiaza oxalica recurenta, celor cu sindrom de malabsorbtie sau celor cu hiperoxalurie de cauza necunoscuta le lipseste Oxalobacter, fapt pus pe seama antibioterapiei sau medicatiei patogenice din bolile inflamatorii. Absorbtia intestinala a oxalatului poate fi apreciata folosind testul de absorbtie. Testul este util pentru identificarea pacientilor cu hiperabsorbtie carora li se administreaza terapie specifica (oxalatul scazut, dieta cu calciu crescuta) si pentru diferentierea hiperoxaluriei primare de cea secundara.

Pentru hiperoxaluria secundara sunt specifice excretia urinara crescuta de oxalat si acidul L-gliceric. Hiperoxaluria secundara apare prin deficitul intracitoplasmatic al unei enzime care interfera activitatea glioxilat reductazei, hidroxipiruvat reductazei si D-glicerat dehidrogenazei.

Diagnosticul hiperoxaluriei secundare poate fi stabilit prin masurarea activitatii glioxilat reductazei in ficat.

Tratamentul suportiv include aport hidric crescut, administrarea inhibitorilor cristalizarii si prevenirea complicatiilor.