Imunodeficienţa severă combinată

Cauzată de anumite mutaţii genetice, imunodeficienţa severă combinată este un sindrom pediatric rar şi letal, în care sistemul imun devine incapabil de a îndeplini rolul său de apărare al organismului din cauza deficitului combinat al funcţiei limfocitelor T şi B, ceea ce duce la o susceptibilitate crescută la infecţii severe.

Absenţa tuturor funcţiilor imune adaptative şi limfopenia severă au fost descrise prima dată in 1950 de către Glanzmann şi Riniker la copiii care au decedat în primii ani de viaţa din cauza infecţiilor. Timusul, ce îndeplineşte un rol mixt, de organ limfatic care are şi funcţie endocrină, apare mult sub dimensiunile normale la aceşti pacienţi, fiind lipsit de timocite, celule care în urma unui proces de maturizare şi selecție se transformă în celule T imunocompetente, care vor avea ulterior un rol central în imunitatea mediată celular.

Copiii care suferă de imunodeficienţă severă combinată sunt afectaţi încă din primele luni de viaţă de boli precum pneumonii, otită medie, sepsis, diaree persistentă sau recurentă şi infecţii cutanate. Din cauza imposibilităţii apărării în faţa unor patologii şi infecţii în mod normal curabile, această boală constituie o urgenţă pediatrică deoarece pacienţii care nu primesc transplant cu celule stem mor de obicei în primii doi ani de viaţă. [1], [2]

Cauze

Prima cauză raportată este deficitul de adenozin deaminază (o enzimă cu rol în metabolismul purinelor), absenţa acesteia fiind responsabilă pentru distrugerea selectivă a limfocitelor care va conduce la imunodeficienţă. Alte cauze sunt:

• mutaţii la nivelul receptorului pentru interleukina 2 (IL 2)
• mutaţii ale complexului TCR/CD3 (TCR – receptorul limfocitului T)
• anomalii ale unor molecule implicate în semnalizarea celulară
• mutaţii ale genei CD45, o proteină foarte importantă cu activitate de tirozin fosfatază care se găseşte pe toate leucocitele

Cercetătorii au descoperit mutaţii la nivelul a cel puţin 10 gene diferite, anomaliile putând fi prezente pe oricare dintre cele 13 gene implicate în codificarea informaţiei necesare în dezvoltarea sistemului imun. Cea mai frecventă formă a bolii este reprezentată de tipul cu transmitere X-linkată. [2], [3]

Manifestări clinice

Deşi copiii afectaţi par a avea o dezvoltare iniţial normală, diareea recurentă (diaree ce revine după o pseudovindecare) şi apariţia invariabilă a infecţiilor încă din etapa de nou-născut devin sugestive pentru această boală:

• otite (inflamaţii ale urechii), cele acute fiind manifestate clinic prin durere la acest nivel – otalgie, stare generală alterată, scăderea acuităţii auditive, vărsături, diaree, iar la copiii mici prin febră, iritabilitate şi plâns inconsolabil
• pneumonii (inflamaţiile parenchimului pulmonar), în care apar clasic tuse şi junghi la copilul mare sau tuse şi tahipnee – creşterea frecvenţei respiratorii - la sugar, însoţite de febră cu intensitate variabilă în funcţie de agentul etiologic
• erupţii cutanate.

  
În mod special, caracteristice sunt infecţiile cu germeni oportunişti (descrişi astfel deoarece afectează sever doar persoanele bolnave), mai importanţi fiind Pneumocystis jiroveci şi Candida albicans, urmaţi de adenovirus, rotavirus, virusul respirator sinciţial, bacilul Calmette-Guerin, citomegalovirus, virusul Ebstein Barr, virusul varicelo-zosterian. [1], [6]

Diagnostic

Investigaţii paraclinice

Pacienţii se prezintă cu:

• limfopenie (scăderea patologică a numărului de leucocite sangvine): sub 2500 limfocite/mm3, copiii cu deficit de adenozin deaminază având chiar sub 500 limfocite/mm3;
• imunoglobuline serice scăzute cantitativ sau absente;
• celule T absente sau extrem de scăzute cantitativ;

Pentru a putea diagnostica această boală încă de la naştere, este nevoie de efectuarea hemogramei complete şi a frotiului de sânge periferic cu numărare diferenţială manuală a celulelor albe. [1]

Diagnostic diferenţial

Se realizează diagnosticul diferenţial cu următoarele afecţiuni principale:

• infecţia cu virusul HIV (Virusul Imunodeficienţei Umane), caracterizată prin distrugerea treptată a celulelor imune CD4 până în stadiul în care lupta cu infecţiile şi cu diversele tipuri de cancer devine imposibilă, etapă cunoscută sub numele de „SIDA”
• rubeola congenitală, cu afectarea fătului din cauza infectării mamei cu virusul rubeolic în primele trei luni de sarcină, pacienţii având deficit intelectual, microcefalie (perimetrul cranian sever micşorat) şi surditate
• sindromul DiGeorge, o imunodeficienţă primară în care specifice sunt boala congenitală cardiacă, hipocalcemia (niveluri scăzute ale calciului seric) şi un aspect caracteristic al bolnavului ce prezintă micrognaţie (bărbie subdezvoltată), urechi mici, jos implantate, despicătură palatină sau/şi a buzelor, uneori microcefalie şi retard mental [7], [8], [9], [10]

Tipuri ale bolii

Formele mai cunoscute ale acestei patologii sunt:

Imunodeficienţa severă combinată X-linkată

Se caracterizează prin:

• transmitere X-linkată, gena afectată este situată pe cromozomul sexual X, fiind cunoscut faptul ca taţii nu pot transmite mutaţia fiilor lor în acest mod;
• afectarea aproape exclusivă a sexului masculin, deoarece este mult mai puţin probabil ca mutaţia să apară la nivelul ambelor copii ale genei unei femei (care are 2 cromozomi X, faţă de bărbaţi ce au un singur cromozom X);
• din punct de vedere etiologic, apar mutaţii la nivelul genei IL2RG (lanţul gamma al receptorului pentru IL-2), genă care, în cazul persoanelor sănătoase, oferă informaţia necesară sintetizării unei proteine necesare în maturarea limfocitelor: lanţul gamma este o componentă a unor receptori aflaţi pe membrana celulelor sangvine imature din măduva osoasă; limfocitele, subîmpărţite în celule B, T şi NK (Natural Killer), sunt vitale pentru funcţionarea normală a sistemului imun, deoarece au rol în producere de anticorpi (imunoglobuline cu acţiune antivirală şi antibacteriană), respectiv în producere de citokine, molecule care facilitează comunicarea dintre celulele sistemului imun şi distrugerea celulelor infectate sau neoplazice din organismul uman;
• manifestări clinice asemănătoare celorlalte tipuri ale bolii (infecţii oportuniste, diaree cronică şi erupţii cutanate);
• paraclinic, sunt detectate concentraţii scăzute ale celulelor T si NK şi concentraţii crescute ale limfocitelor B [1], [5]

Forma prin deficit de adenozin deaminază

Prezintă următoarele elemente definitorii:

• este al doilea cel mai frecvent tip al acestei boli;
• transmiterea este autozomal recesivă;
• mecanismele patogenetice sunt reprezentate de acumularea în exces a adenozinei, care favorizează apoptoza (moartea) limfocitelor T;
• clinic, apar modificări ale cutiei toracice similare celor din rahitism - „mătănii costale” – şi modificări displazice osteocondrale, în special la nivelul joncţiunilor costocondrale, al corpurilor vertebrale şi al apofizelor oaselor iliace
• paraclinic, putem detecta limfopenie severă, copiii afectaţi având un număr extrem de scăzut al celulelor NK şi al limfocitelor T şi B. [1]

Tratament

Dacă diagnosticul este pus la naştere sau până la vârsta de 3 luni şi jumătate, vindecarea este posibilă în aproximativ 95% din cazuri prin transplant de celule stem, iar în cazul celor două tipuri descrise mai sus, copiii au fost trataţi inclusiv prin terapie genică somatică, cu preţul unor reacţii adverse severe la pacienţii afectaţi de forma X-linkată.

Conform unor studii, copiii care au primit transplant până la 3 luni şi jumătate de viaţă au avut cea mai mare rată a supravieţuirii la 5 ani de la intervenţie. Vârsta mai mare, dar mai ales, infecţiile active la momentul transplantului au fost, din păcate, asociate cu o supravieţuire scăzută. De asemenea, tipul donatorului s-a dovedit a fi extrem de important, deoarece rata supravieţuirii a fost cea mai mare în cazul donatorilor înrudiţi, compatibili HLA cu pacienţii. [1], [4]