Incompatibilitati sanguine materno-fetale

In anumite conditii determinate, echilibrul materno-fetal poate fi perturbat si induce un fenomen denumit izoimunizare definita ca fiind o reactie imunitara a unui individ indreptata impotriva unor antigene straine ce apartin aceleiasi specii.

Conflictul cel mai important prn consecintele sale atat fetale cat si neonatale este izoimunizarea gravidei fata de un grup de antigene eritrocitare ce formeaza sistemul Rh.

Izoimunizarea Rh

Imunizarea Rh este o stare morbida ce rezulta in urma unui conflict imunologic intre mama si fat si genereaza o serie de manifestari patologice la fat si nou-nascut. Fenomenele incep in uter si continua atat timp cat anticorpii materni persista in organismul copilului si este un factor important de mortalitate fetala precoce sau tadiva, morbiditate si mortalitate neonatala dar si de sechele neurologice.

Frecventa este de aproximativ 0,5%.

Patogenia

Factorul Rh este prezent la rasa umana pe suprafata hematiei intr-un procent de 85% desemnand persoanele Rh+, iar absenta acestui factor in 15% din cazuri, desemneaza persoanele Rh-.

Fiziopatologie

Aceasta afectiune debuteaza in timpul vietii intrauterine si este manifesta la cea de-a doua sarcina cu fat Rh+. Hematiile ce prezinta anticorpi pe suprafata lor, sunt preluate de catre macrofagele de la nivelul splinei, sunt distruse extravascular, iar hemoliza, substratul principal va determina:

1. Anemia

Anticorpii materni ataca hematiile fetale precoce, in primele 8-10 saptamani, dar distructia acestora, produsa de catre macrofagele splenice, se realizeaza dupa lunile IV-V, cand splina fetala incepe sa functioneze. Astfel se explica de ce izoimunizarea Rh determina avorturi dupa luna IV de gestatie si nu determina avort precoce.
Hemoliza determina anemie fetala prin distructia globulara, iar reactia eritropoietica intensa explica relativa anemie.
Deoarece sistemul hematopoietic fetal este depasit, apare hipoxia ceea ce produce stimularea altor sisteme hematopoietice de origine mezenchimatoasa din ficat, splina, ganglioni cu aparitia insulelor de tesut hematopoietic ce determina cresterea in volum a acestora-hepatomegalie, splenomegalie.
Eritropoietina ce trece in sangele matern stimuleaza hematopoieza si astfel in circulatia materna ajung elemente tinere.
Distructia globulara se poate prelungi chiar si dupa nastere, in perioada neonatala, cateva luni, determinand anemia secundara.

2. Hiperbilirubinemia

Distrugerea hematiilor determina aparitia icterului.
La fat, in timpul vietii intrauterine, bilirubina nu se acumuleaza in cantitate mare, chiar daca distructia globulara este intensa, deoarece exista pasajul mama-fat. Un alt aspect important este si posibilitatea eliminarii bilirubinei in lichidul amniotic ce capata un aspect galben.
In perioada neonatala insa, bilirubina se acumuleaza rapid in organismul nou-nascutului determinand tulburari metabolice prin lipsa enzimei hepatice ce impiedica eliminarea acestui pigment in primele 5 zile postnatal.
In mod normal bilirubina creste in prima ora postnatal pana la valori de 10-20 mg ‰, dar peste 25 mg ‰ se instaleaza icterul.
Acumularea bilirubinei in sangele nou-nascutului este toxica pentru celulele nervoase: nucleii cenusii de la baza creierului sunt impregnati cu bilirubina liposolubila ducand la instalarea icterului nuclear atunci cand nivelul bilirubinei depaseste 180-190 mg ‰. Aceasta explicatie proprie nou-nascutului, prin blocarea proceselor de fosforilare in celulele nervoase, inlocuieste un hem cu rol metabolic de catre bilirubina indirecta. Consecinta: necroza neuronala ireversibila.
Anticorpii anti Rh nu raman fixati numai pe suprafata hematiei ci se repartizeaza si in spatiile interstitiale de unde pot sa revina in circulatie, explicand continuarea hemolizei chiar si dupa exsanguinotransfuzie. Pot persista in organismul sugarului 2-3 luni ceea ce explica anemia secundara.

Implicatiile practice ale raspunsului imun in incompatibilitatea Rh materno-fetala:
- boala hemolitica nu se manifesta la gravidele primigeste.
- nivelul anticorpilor anti D creste la sarcinile succesive.
- o a doua sarcina este „prima sarcina afectata”.
- o gravida Rh- o data imunizata va ramane imunizata pentru toata viata si va produce anticorpi anti Rh la orice sarcina cu fat Rh pozitiv.
- daca o gravida Rh negativa nu a fost imunizata la a doua sarcina cu Rh pozitiv, este putin probabil sa se mai imunizeze.

Circumstantele imunizarii:
- tranfuzia cu sange Rh pozitiv la o femeie Rh negativ.
- sarcina la o femeie Rh negativa cu fat Rh pozitiv.

Clinic

Sindrom anemic determinat de distrugerea precoce a hematiilor prin procesul de imunohemoliza. Eritropoieza activa compensatorie determina eritroblastoza si leucoblastoza. Anemia este de tip hipercrom.
Sindromul icteric aparut datorita hemolizei, prin mecanism hepatic prin leziuni in urma hipoxiei si compresiunii la acest nivel prin focare de eritroblastoza, dar si prin proces mecanic determinat prin obstruarea canaliculelor biliare de catre trombii biliari.
Sindrom edematos datorat: dezechilibrului hidroelectrolitic prin leziuni hepatorenale, hipoproteinemie consecutiva leziunilor hepatice, cresterii permeabilitatii capilare prin hipoxie, insuficientei cardiace datorita hipoxiei anemice.
Sindromul insuficientei cardio-circulatorii prin: leziuni ale miocardului, hipoxice sau citotoxice, suprasolicitarea cordului prin hipervolemie.
Sindromul hemoragic datorat: hipoprotrombinemiei, fragilitatii capilare crescute, trombopeniei.
Sindromul neurologic prin: leziuni neuro-vasculare, icterul nuclear.

Diagnosticul pozitiv

1. Prenatal

Anamneza: transfuzii in antecedente, evolutia sarcinilor precedente, manevre obstetricale, existenta incompatibilitatii intre soti.
Metode neinvazive
Posibilitatea de existenta a unei izoimunizari la o gravida Rh- este atestata de titrul anticorpilor ce pot fi urmariti in dinamica la 2-3 saptamani prin testul Coombs indirect. Daca sunt prezenti in primele 12 saptamani, izoimunizarea este preexistenta sarcinii, iar daca apar dupa 26-28 de saptamani, izoimunizarea s-a produs in timpul sarcinii respective. Daca exista o crestere progresiva a titrului de anticorpi, se presupune existent izoimunizarii si posibilitatea aparitiei bolii hemolitice la nou-nascut. Dozarea anticorpilor umareste si pragul critic de 1/16, peste care exista riscul de moarte intrauterine a fatului.

Cercetarea afectarii fatului intrauterine: pentru aceasta se vor corobora datele din anamneza, serologice si o serie de teste:
Testul Kondy-Iacobescu
Amnioscopia: examinarea macroscopic a lichidului amniotic: coloratia galbena.
Amniocenteza:
- este obligatorie în urmarirea sarcinii cu izoimunizare Rh.
- in general, prima amniocenteza se efectueaza la 24 saptamani de gestatie, sub control ecografic, pentru a evita leziunile fetale sau placentare sau contaminarea cu sânge a lichidului amniotic.
- punctia amniotica se realizeaza de preferinta suprasimfizar, în regiunea gâtului fetal.
- analiza lichidului amniotic are ca scop punerea în evidenta a produsilor de degradare ai pigmentilor hemoglobinei, în special a bilirubinei, prin spectrofotometrie.

Amniocenteza asociata cu examenul spectrofotometric al lichidului amniotic, dozarea bilirubinei in lichidul amniotic si raportarea indicelui optic 450 la varsta sarcinii pe diagrama Liley ajuta la clasificarea in 3 zone in functie de gravitate si conduita de urmat:
- zona 1 (inferioara): fatul nu este afectat si necesita repetare.
- zona 2 (mijlocie): fatul este afectat, Hemoglobina la nastere intre 8-13 g%.
- zona 3: fatul este sever afectat, iminenta de moarte intrauterina.

Indicatiile amniocentezei
- Titrul de anticorpi de 1/64 sau mai mare în izoimunizarile aparute în cursul sarcinii respective.
- Titrul de anticorpi de 1/32 sau mai mare în izoimunizarea preexistenta.
- Evolutia patologica a sarcinii (hidramnios, preeclampsie, eclampsie).
- Anamneza: morti fetale intrauterine, ictere neonatale grave, exsanguinotransfuzii sau anasarca placentara.

Supravegherea fatului:
- ecografia precizeaza varsta sarcinii, miscarile fetale, dezvoltarea intrauterina. permite si amniocenteza ghidata, aprecierea volumului lichidului amniotic, evaluarea scorului biofizic dar si realizarea unor manevre terapeutice in utero.
- ecografia Doppler
- cardiografia: aparitia unui ritm plat pe un traseu sinusoidal este un semn de anemie fetala cu insuficienta grava.

2. Postnatal

Se va lua in considerare:
- antecedentele obstetricale ale mamei.
- aparitia precoce a icterului cu hepatosplenomegalie sau/si splenomegalie.
- anemia cu eritroblastoza.
- grupul sanguin si Rh al fatului.
- titrul crescut de anticorpi la mama.
- dozarea bilirubinei din cordon.
- anemia fetala.

In primele ore, icterul nou-nascutului apare initial la fata. Ritmul de crestere al bilirubinei este de 0,5 mg % pe ora. Cand bilirubina depaseste 200 mg ‰, icterul este intens iar semnele neurologice sunt prezente (somnolenta, crize de iritabilitate, contractura in extensie), evolutia naturala este spre icter nuclear din ziua 3-4.

Evolutia sarcinii este normala dar pot sa apara unele complicatii:
- HTA cu disgravidie
- anasarca feto-placentara cu moartea fatului in utero diagnosticata intrauterin prin examinare ecografica.

Conduita

1. Profilaxia

Este metoda cea mai eficienta de reducere a mortalitatii perinatale. Se va injecta intravenos 100 μg de gama-globulina antiD in primele 72 de ore de la nasterea unui fat Rh+ de catre o mama Rh- sau dupa avort, sarcina extrauterina, moarte intrauterina a fatului. Doza este suficienta pentru un volum de 5 ml sange fetal trecut in circulatia fetala, iar timpul de 72 de ore este legat de durata de viata a hematiilor fetale. Eficacitatea profilaxiei poate fi controlata prin testul Kleihauer ce cuantifica transferul hematiilor fetale in circulatia materna.

Imunoglobulina poate fi administrata si in timpul sarcinii in caz de traumatism uterin, cerclaj, amniocenteza, placenta praevia, fenomene ce favorizeaza pasajul hematiilor fetale. In acest caz, se va repeta doza la 6 saptamani.

Supravegherea gravidelor cu Rh-:
Se va face fenotiparea grupului sanguin si testul Coombs indirect dar si evaluarea varstei sarcinii. Daca anticorpii lipsesc se repeta dozarea titrului la 28 de saptamani de gestatie, iar testul negativ la 28 de saptamani impune administrarea de imunoglubulina anti D la 28 de saptamani de gestatie si in primele 72 de ore postpartum.

2. Curativ

In timpul sarcinii:
- nasterea prematura poate fi realizata pe cale naturala sau cezariana in toate cazurile de izoimunizare dupa 35 de saptamani. Nasterea prematura prin declasarea travaliului sau cezariana este indicata in cazurile de agravare ale izoimunizarii dupa varsta de gestatie de 34 de saptamani, in cazul celor sub 34 de saptamani se prefera tratament intrauterin si extragerea fatului mai tarziu.
- transfuzia fetala „in utero” se poate efectua pe trei cai: intraperitoneal vascular si exsanghinotransfuzia in utero, efectuate sub ghidaj ecografic cu scopul de a combate anemia fetala, in formele grave. Se încearca începând cu saptamana 22 de sarcina, dar cu mai multe sanse din saptamana 25. Indicatia este pusa pe baza rezultatelor studiului spectrofotometric al lichidului amniotic. Situarea vârfului curbei în zona C sub nivelul 0,6 sau în zona B daca se mentine constant sau are tendinta de urcare, indica transfuzarea imediata a fatului.
- plasmafereza realizata cu scopul scaderii concentratiei de anticorpi din sangele matern, inainte de 20 de saptamani.
- tratament cu imunosupresoare nu are eficienta.
- tratament cu imunoglobuline nespecifice sau cu hidroclorit de prometazina asociat cu eritrocite liofilizate Rh+ pentru diminuarea afectarii fetale.
Tratamentul medical este utilizat cu scopul de a diminua afectarea fetala.

Dupa nastere:
Tratamentul si prevenirea hiperbilirubinemiei toxice:
Exanguinotransfuzia se ralizeaza cu sange proaspat izogrup Rh- in cantitate de 170 mg/kgc prin cateterism al venei ombilicale si permite:
- sustragerea de bilirubina.
- sustragerea de anticorpi anti Rh liberi.
- reglarea masei sanguine.
- corectia anemiei.
- oprirea hemolizei.

Indicatiile exsanguinotransfuziei:
- este indicata la femeile cu izoimunizare severa, cu titru mare de anticorpi, înainte de 20 de saptamani de gestatie.
- examen clinic: icter, hepatosplenomegalie.
- paraclinic: titrul anticorpilor > 1/32, test Coombs direct (din sangele nou-nascutului) pozitiv, Hb < 14 g%, bilirubina din cordon > 4 mg%.
Aceste obiective nu sunt atinse numai dupa o singura exsanguinotransfuzie, fiind necesara repetarea ei intrucat in sangele circulant nu se afla totalitatea bilirubinei indirecte si a anticorpilor - ce sunt secretati si in spatiile perivasculare, revenind in circulatie dupa prima exsanguinotransfuzie.

Metode adjuvante

Transfuzia intraperitoneala
- consta in injectarea de sange Rh negativ în cavitatea peritoneala a fatului.
- sangele resorbit trece în circulatia fetala si corecteaza anemia.
- se injecteaza la inceput lent (3 ml/min), apoi 6-10ml/min masa eritrocitara continand 20-22g Hb/100ml în cantitate de 100 ml în saptamana 28 si 160 ml in saptamana 34 sange 0-Rh negativ, compatibil cu sangele gravidei si preparat cu mai putin de 8 ore inaintea transfuziei.
- transfuziile intrauterine trebuie repetate la 14-18 zile interval pana in saptamana 35 de sarcina, cand fatul e apreciat a fi viabil în mediul exterior.
- numarul de transfuzii necesare poate varia între 1 si 6.
- singura indicatie valabila astazi, ramane imposibilitatea abordului vascular fetal.

Fototerapia: expunerea nou-nascutului la lumina albastra si transformarea bilirubinei in produsi netoxici prin procesul de fotooxidare.
Barbituricele induc glicuronoconjugarea.
Nou-nascutul poate fi alimentat la san, neexistand riscul agresiunii anticorpilor prin lapte.

Incompatibilitatea in sistemul OAB

Acest tip de incompatibilitate se datoreaza unui conflict intre anticorpii materni si antigenele A, B ce se gasesc la suprafata eritrocitelor fetale. Acest proces reprezinta 2/3 din cazurile de reactie imunitara materno-fetala, dar consecintele sunt minore, deoarece antigenele sistemului OAB se afla in numeroase tesuturi ce blocheaza o mare parte din anticorpii indreptati contra hematiilor.

Aceasta incompatibilitate de grup apare doar dac mama are grup sanguin O (I) iar fatul A (II), B (III) sau ab (IV).

An cazul acestui tip de incompatibilitate fatul poate fi afectat chiar de la prima sarcina, boala neobservandu-se pana la 36 de saptamani de gestatie, dar manifesta postnatal. Icterul este precoce, neinsotit de anemie sau hepatoslenomegalie, evolutie usoara, terapie constand in fototerapie si administrare de fenobarbital.