Infectii dupa transplant de maduva osoasa

Dupa transplantul de maduva osoasa (realizat in cazul bolilor canceroase sau a celora manifestate prin deficienta imuna) pacientul prezinta o stare tranzitorie de incompetenta imuna completa. In perioada imediat urmatoare transplantului gazda umana este foarte expusa in fata infectiilor, datorita:

• absentei limfocitelor T (implicate in initierea raspunsului imun) si a limfocitelor B (implicate in producerea de anticorpi)
• datorita absentei fagocitelor (implicate in apararea imuna mediata celular).

Dupa transplant, celulele „inoculate” vor avea nevoie de timp pentru a se dezvolta si pentru a readuce sitemul imunitar catre parametrii optimi de functionare. Aceasta „reconstituire” este asemanatoare cu procesul de maturare a sistemului imunitar la nou-nascut.

Infectiile la primitorii de transplant medular apar in timp, dupa o perioada variabila de la realizarea interventiei. In primele 30 de zile dupa transplant, complicatiile infectioase sunt similare cu cele aparute la pacientii cu granulocitopenie (leucemie acuta mielocitara sau leucemie acuta limfocitara). In aceasta perioada, se poate realiza profilaxia cu antibiotice, odata cu initierea chimioterapiei. Pentru profilaxia infectiilor se recomanda utilizarea trimetoprim-sulfametoxazolului si ciprofloxacinei, care vor scadea considerabil incidenta cazurilor de imbolnavire cu bacterii gram-negative.

Intre doua saptamani si maximum patru luni de la realizarea transplantului, infectia cu citomegalovirus poate deveni manifesta clinic. Daca din maduva transplantata au fost eliminate limfocitele T (pentru a preveni rejetul grefei), infectia cu CMV se poate manifesta mai devreme de doua saptamani. Infectia cu citomegalovirus se manifesta cel mai adesea sub forma de febra izolata sau boala gastrointestinala. Cu toate acestea, cauza mortii pacientului transplantat si infectat cu CMV este pneumonia.

Semnele de afectare pulmonara aparute la un pacient cu transplant de maduva osoasa ridica mari probleme in ceea ce priveste diagnosticul diferential, datorita tratamentului chimioterapic prelungit si datorita multiplelor sedinte de iradiere, care perturba manifestarile clasice de boala respiratorie. Diagnosticul diferential al pneumoniei la pacientii care au suferit un transplant de maduva osoasa, va include urmatoarele afectiuni:

• pneumonii cu citomegalovirus
• alveolita hemoragica difuza, pneumonia virala (alta decat cea cu CMV)
• pneumonia fungica
• infectiile parazitare.

Pentru o mai buna elucidare a etiologiei infectiilor pulmonare se vor realiza teste specifice pentru identificarea infectiei cu CMV.

Tardiv, (la peste sase luni dupa transplant, cand maduva ososa este deja refacuta din punct de vedere morfologic si functional), pacientul poate prezenta episoade de bacteriemie, cauzate de patrunderea in organism a microbilor incapsulati, sau datorita reactivarii virusului varicelo-zosterian.

Aproape toti pacientii vor fi tratati profilactic in aceasta perioada cu trimetoprim-sulfametoxazol pentru a contracara riscul aparitiei pneumoniei cu Pneumocystis carinii. De asemenea, acest tratament profilactic va proteja pacientii infectati cu virusul HIV impotriva infectiilor cu T. gondii (acest patogen cauzeaza pneumonie si leziuni ale sistemului nervos central). Trimetoprim-sulfametoxazol se administreaza zilnic, pe o perioada de cel putin 12 luni de la efectuarea transplantului. Trimetoprim-sulfametoxazolul protejeaza eficient impotriva infectiilor cu pneumococi si impotriva infectiiei cu Haemophilus influenzae, in perioada in care maduva osoasa transplantata si incomplet maturata, nu este capabila de a raspunde eficient in fata invaziei antigenelor polizaharidice bacteriene.

Infectiile virale

Pacientii care au fost supusi unui transplant de maduva osoasa sunt foarte expusi in fata infectiilor virale. Virusurile herpes-simplex reprezinta un real pericol pentru aceste persoane, deoarece se pot reactiva, generand sindroame devastatoare. De asemenea, pacientii pot prezenta diferite alte sindroame, cauzate de virusurile care circula in mod obisnuit in comunitate.

Prezentam in continuare, principalele sindroame declansate de reactivarea infectiilor cu virusurile din grupul herpes, la primitorii de transplant:

• virusul herpes simplex tip 1 - ca urmare a reactivarii va genera leziuni orale, care se pot extinde progresiv; acesti pacienti infectati cu virusul herpes simplex tip 1, pot prezenta anumite forme de pneumonie virala atipica.
• virusul herpes simplex tip 2 reactivat - va genera leziuni leziuni severe si persistente la nivelul zonei anogenitale.
• virusul varicelo-zosterian - atunci cand se reactiveaza pe un teren imunologic tarat, va cauza Zona zoster, cu posibilitatea de diseminare a leziunilor.
• citomegalovirusul - infectia cu acest tip de virus a fost asociata cu rejetul grefei, cu febra, esofagita, colita, pneumonita, hepatita, neuropatie, glomerulopatie si cu insificienta maduvei osoase leuco-formatoare.
• virusul Epstein-Barr reactivat - va genera mononucleoza infectioasa si maladie limfoproliferativa cu celule B (leucemie).
• herpes-virusul uman 6 - determina febra, rash cutanat, pneumonita si supresia maduvei osoase hemato si limfo-formatoare.
• herpes-virusul uman 7 - determina un sindrom clinic insuficient studiat si definit de catre cercetatori.
• sarcomul Kaposi – asociat herpes-virusului uman 8, determina aparitia sindromului Kaposi.

1. Infectia cu virusul herpes simplex

In primele doua luni dupa realizarea transplantului de maduva ososasa, pacientii infectati cu virusul VHS tip 1 vor excreta virusul la nivelul orofaringelui. Aceasta este perioada in care sansele de a izola virusul prezinta o rata maxima de succes. Cu cat viremia (cantitatea de virus din sange) este mai intensa, cu atat mai abundente vor fi secretiile mucoase la nivelul orofaringelui. De aceea, anumiti clinicieni vor administra profilactic acyclovir (medicament antiviral), pentru a reduce mucozita si pentru a preveni o posibila pneumonie cu virusul VHS (ajungerea secretiilor in arborele bronsic, poate conduce la insamantari pulmonare multiple). Pneumonia cu virusul VHS apare foarte rar, exclusiv la primitorii de transplant de maduva osoasa. Retinem ca, atat leziunile anogenitale cat si esofagita, pot fi prevenite daca se realizeaza profilaxia cu acyclovir.

2. Infectia cu citomegalovirus

Infectia cu acest virus este declansata dupa maximum trei luni de la realizara transplantului, cand sistemul imunitar al gazdei inca nu este complet refacut. Citomegalovirusul contribuie la aparitia pneumoniei interstitiale, produce supresia maduvei ososase, sau favorizeaza rejetul grefei (celulelor) transplantate. Riscul de infectie al primitorului creste considerabil atunci cand celulele transplantate provin de la o persoana infectata cu CMV (citomegalovirus) si atunci cand primitorul este seronegativ pentru CMV. In situatia in care primitorul este seropozitiv pentru CMV, se poate realiza o suprainfectie, cu alte tulpini de CMV. Pacientii seropozitivi supusi unui transplant de maduva osoasa, pot excreta virusul chiar si in absenta semnelor clinice de boala.

Infectia severa cu CMV se asociaza frecvent cu boala grefa-contra-gazda. Primitorii de maduva osoasa infectati cu CMV, prezinta manifestari clinice diverse:

• febra
• dureri articulare
• dureri musculare
• semne de esofagita
• semne de hepatita virala.

De asemenea, pacientul prezinta diaree apoasa, iar la nivelul mucoasei tractului digestiv pot fi identificate o serie de leziuni ulcerative. Atunci cand analizele de laborator indica modificari patologice ale enzimelor de citoliza hepatica (cresterea TGO si cresterea TGP), virusul poate fi identificat la nivelul parenchimului hepatic.

Diagnosticul precoce al infectiei cu CMV este adesea dificil de realizat. Pneumonia cauzata de CMV evolueaza cel mai frecvent fatal, pentru primitorul de maduva osoasa. Administrarea profilactica de ganciclovir, in primele trei luni dupa efectuarea transplantului (perioada de maxima vulnerabilitate), va conduce la scaderea riscului de mortalitate. Depasirea dozelor recomandate de ganciclovir poate conduce la aparitia unor efecte secundare deosebit de nefaste:

• supresia neutrofilelor si trombocitelor.

Profilaxia cu acest antiviral va fi evitata daca este posibila utilizarea unor medicamente antivirale mai putin toxice. Pentru a limita numarul de cazuri complicate, profilaxia cu gancilcovir se va realiza doar in cazul pacientilor care prezinta culturi pozitive pentru CMV (culturi din sange, urina si secretii bronsice).

Diagnosticul precoce al infectiei cu CMV se poate realiza cu ajutorul testelor ce utilizeaza antigene specifice pentru leucocite. Pneumonia generata de CMV, poate fi tratata cu imunoglobuline administrate intravenos si cu ganciclovir. Monoterapia cu ganciclovir este suficienta pentru a realiza o profilaxie eficienta. Se pare ca in viitorul apropiat, imunoterapia va juca un rol esential in combaterea bolilor cauzate de infectiile cu CMV.

3. Infectia cu virusul varicelo-zosterian

Virusul zosterian se va reactiva de obicei, dupa cateva luni de la realizarea transplantului de maduva osoasa. Aproximativ o treime dintre pacientii care primesc maduva osoasa de la o gazda straina (alta persoana = transplant allogenic), vor prezenta aceasta infectie reactivata, cu herpes zoster. Deoarece individul transplantat prezinta un anumit grad de imunosupresie (sistemul imunitar inca nu este complet refacut), leziunile de zona zoster se pot extinde cu mare ususrinta. Boala diseminata poate fi tinuta sub control, utilizand doze crescute de acyclovir (medicatie antivirala). Acyclovirul poate fi administrat profilactic pentru a contracara posibilitatea instalarii unei infectii severe.

Profilaxia cu 400 mg acyclovir administrat pe cale orala, de trei ori pe zi, este foarte eficienta pentru a stopa reactivarea virusului VHZ. Acyclovirul nu va fi administrat pe o perioada mai mare de 6 luni, dupa transplant, deoarece inhiba dezvoltarea imunitatii fata de virusul zosterian. Au existat situatii in care acest medicament a fost administrat (in doze mici), pe o perioada de un an dupa transplantul de maduva osoasa, reusindu-se astfel inlaturarea tuturor cazurilor de zona zoster post-transplant.

4. Infectia cu virusul Epstein-Barr

Infecatia primara cu virusul Epstein-Barr este cel mai adesea fatala pentru pacientii care au suferit un transplant de maduva osoasa. Reactivarea acestui virus va conduce la aparitia unei boli limfoproliferative cu celule B, maladie mortala pentru cei care utilizeaza medicatie imunosupresoare. Virusul Epstein-Barr se cantoneaza in mod natural la suprafata limfocitelor B; eradicarea maduvei pacientului inainte de realizarea transplantului va conduce de asemenea, la eradicarea acestui virus. Infectia se poate reactiva atunci cand un rezervor de limfocite B este regenerat.

Cel mai probabil, sindromul limfoproliferativ apare datorita reactivarii virusului la nivelul celulelor donatoare. Reactivarea VEB este mult mai facila in timpul perioadei de imunosupresie.

Sindromul limfoproliferativ indus de activarea virusului Epstein-Barr se manifesta clinic abia dupa trei luni de la realizarea transplantului. Pacientul prezinta febra inalta si adenopatie cervicala, manifestari care pot fi confundate cu cele aparute in limfoamele diseminate (afectiuni maligne ale tesutului limfatic). Statistic, 5% dintre cazurile de transplant renal si 20% dintre cazurile de transplant cardiac au fost urmate de aparitia sindromului limfoproliferativ. Riscul de aparitie a sindromului limfoproliferativ cu celule B (datorat activarii virusului VEB) este in stransa corelatie cu utilizarea medicatiei ce realizeaza o imunosupresie continua (ciclosporina, anticorpi anti-celula T). Limfocitele T, produse de sistemul imunitar al donatorului si indreptate specific impotriva virusului Epstein-Barr, au fost utilizate pentru terapia sindromului limfoproliferativ aparut la primitorul de transplant, ca urmare a reactivarii virusului VEB.

5. Infectiile produse de alte tipuri de virusuri (non-herpetice)

Primitorul de tranplant de maduva osoasa poate dezvolta pneumonie severa, potential fatala, produsa de catre virusul sincitial respirator sau de catre virusul paragripal. De obicei aceste infectii respiratorii apar si se manifesta dezastruos, in cadrul unitatilor medicale in care pacientii transplantati sunt ingrijiti. Severitatea manifestarilor clinice poate fi diminuata utilizand terapia cu ribavirina (antiviral). Aparitia infectiilor gripale la primitorii de transplant de maduva osoasa se coreleaza strans cu prezenta acestui virus in comunitatea respectiva (virusul circula foarte usor intr-o comunitate, transmiterea infectiei realizandu-se pe cale aeriana).

Infectiile cu adenovirus sunt adesea asimptomatice si apar de obicei la doua luni dupa realizarea transplantului. Pacientul infectat cu adenovirus poate prezenta cistita hemoragica, pneumonie si chiar infectie diseminata, potential fatala.

Infectiile cu parvovirusuri, atunci cand sunt contractate, vor fi insotite de anemie severa.

Alte tipuri de virusuri care pot afecta un pacient recent transplantat:

• enterovirusuri (infectie cu risc inalt de mortalitate)
• rotavirusurile (produc gastroenterita)
• virusurile BK si JC (virusuri polio, care pot fi excretate prin urina).