Limfangiomiomatoza (limfangioleiomiomatoza)

Limfangioleiomiomatoza este o patologie rară care afectează în principal funcţia pulmonară şi vasele limfatice. Boala afectează femeia tânără, la vârsta fertilităţii, motiv pentru care s-a crezut că etiologia este legată de o particularitate a sexului feminin, formulându-se foarte multe ipoteze de-a lungul timpului.

Patologia este caracterizată prin proliferarea unor celule LAM, care sunt definite ca fiind o combinaţie de fibre musculare netede şi melanocite, proliferare care are loc la nivel pulmonar, la nivelul pereţilor căilor aeriene şi la nivelul interstiţiului pulmonar, cât şi la nivelul căilor limfatice. (4)

La nivel pulmonar, secundar proliferării fibrelor musculare netede se formează microchiste aerice cu peretele foarte subţire. La interior, microchistele pot avea atât conţinut lichidian, cât şi aeric sau mixt. Secundar acestui lucru apare un fenomen denumit „air trapping” sau hiperinflaţie. Acest lucru va duce la o creştere a volumului de aer rezidual (volumul de aer care nu poate fi mobilizat în timpul respiraţiei) şi secundar la scăderea volumului curent (volumul de aer mobilizat în timpul unei respiraţii normale). Din punct de vedere clinic, acest lucru va fi manifestat prin dispnee (dificultatea de a respira) iniţial la efort, ulterior manifestată şi în repaus.

La nivelul căilor limfatice, proliferarea fibrelor musculare netede duce la formarea de noduli (structuri chistice). Caracteristic limfangioleiomiomatozei este chilotoraxul (acumularea de limfă în spaţiul pleural) secundar afectării căilor limfatice. (2)

Recent s-a descoperit o legătură între limfangioleiomiomatoză şi scleroza tuberoasă. Scleroza tuberoasă este caracterizată prin proliferări tumorale benigne multisistemice. Acestea pot apărea la nivel cerebral, tegumentar şi renal cel mai frecvent, determinând afectări secundare. (3) Scleroza tuberoasă este o boală genetică cu transmitere autozomal dominantă care afectează aproximativ 1 la 12, 000–14, 000 de copii cu vârsta de până în 10 ani. (4) O treime dintre femeile cu scleroză tuberoasă prezintă şi limfangioleiomiomatoză asociată. (5)

Limfangioleiomiomatoza sporadică este foarte rară, având o incidenţă de 2-5 cazuri la un milion de oameni. (5)

Cauze și factori de risc

Deşi această boală a fost fatală o perioadă foarte lungă de timp, datorită evoluţiei medicinei acum este tratabilă, unul dintre posibilele tratamente fiind transplantul pulmonar cu o rată de succes mare. Dată fiind apariţia acesteia la femeile tinere şi în perioada de fertilitate, au fost formulate foarte multe ipoteze în legătură cu etiopatologia limfangioleiomiomatozei. Pentru prima dată, limfangioleiomiomatoza a fost menţionată într-un studiu din 1960. Boala era caracterizată prin pneumotorax recurent (acumularea de aer în cavitatea pleurală), chilotorax, hemoptizii (spute sangvinolente) şi dispnee severă. Datorită incidenţei mari la femei, primele opţiuni terapeutice au inclus ovarectomie bilaterală, progestative, evitarea sarcinii, tratament cu estrogeni sau cu progesteron. Ulterior şi transplantul pulmonar a fost citat ca şi tratament viabil. (5)

Astăzi, etiologia este una cunoscută, limfangiomiomatoza fiind o boală genetică care presupune o mutaţie la nivelul genelor TSC1 sau TSC2.

Semne şi simptome

Prototipul clasic este reprezentat de o pacientă tânără care acuză dispnee progresivă. Aceasta poate fi însoţită de multiple alte manifestări toracice sau extratoracice:

• hemoptizii (expectoraţie cu sânge);
• hemoragie abdominală;
• mase abdominale sau pelvine palpabile;
• ascită chiloasă;
• chilotorax;
• pneumotorax recurent;
• chilurie (prezenţa de limfă în urină).

La aceste manifestări pot fi asociate şi manifestările tipice din scleroza tuberoasă:

• neurologice: epilepsie, retard mintal, autism, sindrom de deficit e creştere asociat cu hiperreactivitate, dereglări de somn;
• cutanate: angiofibroame cutanate bilaterale, fibroame, pete tegumentare, noduli fibroşi;
• osoase: chisturi osoase, hiperostoze (producere excesivă de ţesut osos);
• oculare;
• cardiace: rabdomioame (formaţiune tumorală cardiacă);
• renale: angiolipoame renale (cu un risc foarte mare de rupere şi de hemoragie importantă);
• hepatice: angiolipoame hepatice.

Diagnostic

Diagnosticul de limfangioleiomiomatoză se pune într-un context clinico-paraclinic sugestiv. Manifestările clinice specifice, mai ales la o femeie tânără, apărute de cele mai multe ori peste o aparentă stare de sănătate, sunt sugestive pentru această patologie. Uneori limfangioleiomiomatoza se poate manifesta prin pneumotorax recurent sau chilotorax ca manifestări predominante. În acest caz este necesară o investigaţie atentă pentru decelarea cauzei. Contextul paraclinic, dat de modificări ale funcţiei pulmonare de tip obstructiv, asociate cu modificări imagistice specifice sunt înalt sugestive pentru a pune diagnosticul. Pentru confirmare, testele de laborator sunt cele care încununează diagnosticul: dozarea VEGF-D şi testarea imunohistochimică cu anticorpi monoclonali HMB.

Investigaţii paraclinice

Deoarece principala afectare în limfangioleiomiomatoză este cea pulmonară, cele mai importante teste sunt cele care evaluează aparatul respirator.

• Radiografia cardiopulmonară poate fi normală sau poate prezenta modificări de tip pneumopatie interstiţială difuză sau de tip chistic. Suplimentar, în cazul apariţiei complicaţiilor, poate fi decelat şi un sindrom de revărsat lichidian (chilotorax) sau pneumotorax.
• Spirometria (investigaţie a funcţiei pulmonare), conform National Heart, Lung and Blood Institute Lymphangioleiomyomatosis Registry, în aproximativ 61% din cazuri decelează un sindrom de tip obstructiv, iar în 31% din cazuri aceasta poate fi normală. (4) Sindromul obstruciv este caracterizat prin creşterea volumului rezidual din cauza formării microchistelor aerice şi distrugerii pereţilor alveolari, ceea ce determină o scădere a reculului elastic pulmonar. Acest lucru va determina colabarea precoce a bronhiilor în expir. Acest sindrom obstructiv este corelat şi cu o scădere a saturaţiei în oxigen a hemoglobinei evaluată prin pulsoximetrie. Din cauza distrucţiilor alveolare va apărea şi o scădere a coeficientului de difuziune a gazelor.
• Examinarea CT este una dintre cele mai sensibile metode deoarece poate vedea mai în detaliu modificările atât de la nivel pulmonar, cât şi cele de la nivel extrapulmonar (modificări renale, cerebrale, hepatice).
• Puncţia biopsie pulmoară este utilă pentru a putea exclude alte patologii posibile cu un tablou clinic asemănător, dar şi pentru a putea vedea exact proliferările celulare şi pentru testarea imunohistochimică la anticorpii monoclonali HMB.
• Relativ specific pentru pacienţii cu limfangioleiomiomatoză este creşterea unui marker seric VEGF-D (vascular endothelial growth factor D human, factor de creştere endotelială de tip D). O creştere a valorii acestuia de peste ≥800 pg/mL este foarte rar întâlnită într-o altă patologie pulmonară de tip chistic. (4)

Diagnosticul diferenţial se poate face cu o serie foarte variată de afecţiuni sistemice sau pulmonare (4) :

• emfizem;
• sarcoidoză, o pneumopatie interstiţială difuză de tip granulomatos;
• sindromul Birt–Hogg–Dubé: o patologie rară care afectează tegumentele şi pulmonul şi care are un risc de degenerare malignă mare
• alveolita alergică;
• sindromul Sjögren;
• bronşiectazii: dilataţii ale căilor aeriene ireversibile care afectează bronhiile centrale şi medii, secundar unui cerc vicios (hipersecreţie de mucus ce predispune la colonizare bacteriană care stimulează sistemul imun determinând un proces inflamator local);
• sindromul Mounier–Kuhn sau traheobronhomegalia;
• pneumoconioze (pneumopatii fibroase cronice determinate de expunerea la diverse substanţe precum azbestul, siliciul, oxizi de fier, beriliu, frecvent întâlnite în mediul ocupaţional);
• procese infecţioase pulmonare cronice.

Tratament

Limfangioleiomiomatoza are un substrat genetic. Aceasta este reprezentat de o mutaţie a genelor TSC1 sau TSC2 care codifică proteine implicate în transmiterea semnalelor intercelulare. Din acest motiv, terapia este o terapie genică, axată pe anularea efectelor patologice determinate de această mutaţie. Tratamentul constă în administrarea de sirolimus (Rapamune) care este un blocant al proteinei codificate de genele TSC1 sau TSC2, denumită factorul ţintă al rapamicinei la mamifere (mTOR). Aceste medicament este utilizat şi în prevenţia rejecţiei post tansplant. (4)

Asociat tratamentului de bază trebuie tratate toate complicaţiile asociate. Ca ultimă etapă terapeutică, transplantul pulmonar are rezultate bune în cazul limfangiomiomatozei.