Metaplazia mieloidă cu mielofibroză

Metaplazia mieloidă cu mielofibroză reprezintă o afecțiune hematologică rară, încadrată, alături de trombocitemia esențială și policitemia vera, în categoria bolilor mieloproliferative cronice. Substratul acestor patologii este reprezentat de afecțiuni ale celulei stem hematopoietice. (1, 2, 3)

Metaplazia mieloidă cu mielofibroză poate fi idiopatică, de novo, situație în care este denumită metaplazie mieloidă cu mielofibroză primară sau agnogenică, sau poate fi secundară unor alte afecțiuni hematologice, precum policitemia vera sau trombocitemia esențială, caz în care avem de-a face cu metaplazia mieloidă cu mielofibroză secundară. Metaplazia mieloidă cu mielofibroză primară, trombocitemia esențială și policitemia vera sunt încadrate de Organizația Mondială a Sănătății (OMS) în categoria neoplasmelor mieloproliferative, sub-categoria neoplasme mieloproliferative BCR-ABL1-negative. (1, 2, 3)

Policitemia vera constituie, de asemenea, o afecțiune a celulei stem hematopoietice, fiind caracterizată de o proliferarea în exces a seriei eritrocitare (predominant), precum și a megacariocitelor și granulocitelor. Trombocitemia esențială este, iarăși, o afecțiune clonală a celulei stem hematopoietice, în care caracteristica principală este trombocitemia susținută. (4)

Pentru înțelegerea corectă a acestei patologii, definiția afecțiunii trebuie înțeleasă: asocierea de termeni „metaplazie mieloidă” traduce apariția unei zone în organism care împrumută caracteristicile măduvei hematogene, deci va fi implicată în procesul de hematopoieză (totalitatea mecanismelor implicate în producere și reînnoirea celulelor sangvine). De fapt, termenii de „hematopoieză extramedulară” și „metaplazie mieloidă” sunt considerați corespondenți și se referă la apariția unui focar de hematopoieză în afara măduvei hematogene (de regulă în ficat sau splină, dar se descriu focare de hematopoieză extramedulară în rinichi, la nivelul oaselor, chiar și focare cutanate). (1, 2, 3, 5)

Termenul de „mielofibroză” se referă la procesul de înlocuire a țesutului normal al măduvei osoase hematogene cu țesut conjunctiv, cu pierderea consecutivă a funcției măduvei, care nu va mai fi implicată în hematopoieză. Mielofibroza nu însoțește, însă, întotdeauna metaplazia mieloidă, iar ambele afecțiuni se pot dezvolta în absența afectării celulei stem. (1, 2, 3)

 

Incidență și epidemiologie

În ceea ce privește incidența metaplaziei mieloide cu mielofibroză, se estimează că este cuprinsă între 0, 4 și 1, 5 la suta de mii de locuitori, afecțiunea fiind apreciată ca fiind rară. (1, 2)

Cauze și factori de risc

Etiopatogenia metaplaziei mieloide cu mielofibroză nu este complet elucidată, însă se consideră că în dezvoltarea acestei afecțiuni intervin în principal două evenimente: afectarea clonală a celulei stem care era capabilă de a diferenția fie pe linie mieloidă, fie pe linie limfoidă, și o reacție stromală a măduvei osoase hematogene care este mediată de niște substanțe denumite generic citokine. (1, 2, 3)

Semne și simptome

Metaplazia mieloidă cu mielofibroză poate avea următoarele semne și simptome:

• simptome generale (febră joasă, transpirații nocturne, astenie fizică, prurit, dureri nespecifice ale extremităților, sațietate precoce, diaree);
• hepatomegalie (creșterea în dimensiuni a ficatului);
• splenomegalie (creșterea în dimensiuni a splinei);
• anemie severă (scăderea numărului de globule roșii) manifestată prin paloare, astenie fizică marcată, dispnee etc.

Alte simptome includ:

• dureri osoase;
• paralizie;
• scădere în greutate până la cașexie (scădere în greutate, atrofii musculare, diminuarea țesutului adipos și pierderea apetitului la o persoană care nu intenționează să piardă în greutate);
• sângerări (prin ruperea varicelor esofagiene secundar hipertensiunii portale sau hemoragii de altă natură);
• ascită (acumulare de lichid în cavitatea peritoneală);
• efuziune pleurală (acumulare de lichid în exces între foițele pleurei, învelișul ce acoperă plămânii);
• dispnee (perceperea unei dificultăți în respirație);
• tamponadă cardiacă (acumularea de lichid în exces între foițele pericardului, învelișul ce acoperă inima). (1, 2, 3)

Diagnostic

 

Examenul clinic obiectiv identifică hepatomegalie, splenomegalie și alte elemente anterior descrise. Un indiciu de metaplazie mieloidă cu mielofibroză este prezența în sângele periferic a eritrocitelor în lacrimă, precum și identificarea pe hemogramă a leucoeritroblastelor (granulocite imature și celule roșii nucleate . Se consideră, totuși, că asocierea dintre fibroza medulară, leucoeritroblastoza, dacriocite în sângele periferic și focarele de hematopoieză extramedulară converg către un diagnostic de metaplazie mieloidă cu mielofibroză.

Diagnosticul este, practic, un diagnostic de excludere, de vreme ce nu există, în momentul de față, un biomarker caracteristic pentru metaplazia mieloidă cu mielofibroză. Sunt, în consecință, necesare studii citogenetice pentru a exclude altor sindroame mieloproliferative care se însoțesc de mielofibroză. Mielofibroza, în ciuda includerii sale în nomenclatura bolii, nu este specifică pentru această patologie și poate apărea în cadrul altor sindroame mieloproliferative – mielofibroza reactivă. Mielofibroza se poate dezvolta independent, fiind o reacție a măduvei osoase hematogene (mielofibroză reactivă) în cadrul unor afecțiuni non-clonale: expunerea la substanțe toxice (radiații ionizante, benzen, intoxicația cu fluor), boli autoimune (lupus eritematos sistemic), afecțiuni ale matricei osoase (boala Paget, osteopetroză), limfom, leucemie cu celule păroase (leucemia cu tricholeucocite) și altele. (1, 2, 3)

Paraclinic, analizele de laborator debutează cu hemograma (incorect denumită hemoleucogramă, căci hemograma include și evaluarea leucocitelor) identifică:

• anemie normocromă normocitară (scăderea hemoglobinei cu cel puțin 10% din valoarea admisă pentru sexul și vârsta pacientului, cu indici eritrocitari normali);
• leucocitoză (creșterea numărului leucocitelor, cunoscute drept globule albe, peste valoarea de 8000-10000 globule albe per milimetru cub de sânge) sau leucopenie (scăderea numărului de celule albe, de regulă sub 4000 de celule per milimetru cub de sânge);
• trombocitoză (creșterea numărului de plachete/trombocite peste valoarea de 400 000 trombocite per milimetru cub de sânge, de regulă) sau trombocitopenie (scăderea numărului de plachete/trombocite sub valoarea de 150 000 trombocite per milimetru cub de sânge, de regulă), sau pancitopenie (asocierea dintre anemia, trombocitopenie și leucopenie).

Valorile normale ale acestor parametri hematologici se vor considera cele furnizate de laboratorul ce efectuează hemograma pacientului respectiv, întrucât există variații în funcție de kit-ul de diagnostic folosit și de analizorul hematologic care evaluează probele sangvine. Analiza frotiului de sânge periferic identifică tabloul leuco-eritroblastic (eritroblastele sunt celule eritrocitare imature). Alte investigații care se practică sunt medulograma, biopsia osteo-medulară (pune în evidență fibroza măduvei osoase hematogene), biopsia splenică (pentru identificarea eventualelor focare de hematopoieză extramedulară cu localizare splenică), biopsia cutanată (pentru identificarea eventualelor focare de hematopoieză extramedulară cu localizare cutanată – situație rară, însă), radiografia, computer tomografia (CT - pentru identificarea eventualelor focare de hematopoieză extramedulară cu localizare splenică, osoasă sau hepatică, de exemplu), imagistica prin rezonanță magnetică (RMN sau IRM, pentru identificarea eventualelor focare de hematopoieză extramedulară cu localizare splenică, osoasă sau hepatică, de exemplu), ultrasonografia (ecografia), scintigrafia osoasă, examen citogenetic, teste de biologie moleculară, dar și altele (4, 5) .

Diagnosticul diferențial se face cu: leucemia granulocitară cronică (cromozom Philadelphia prezent în leucemia granulocitară cronică, absent în metaplazia mieloidă cu mielofibroză), policitemia vera, mielofibroza acută (LAM7, leucemia acută megacarioblastică), leucemia cu tricholeucocite (leucemia cu celule păroase, hairy cell leukaemia), sindroamele mielodisplazice, alte afecțiuni ce pot cauza fibroză a măduvei osoase hematogene. (5)

Tratament

Sancțiunea terapeutică în metaplazia mieloidă cu mielofibroză poate fi reprezentată de tratamentul medicamentos sau de cura chirurgicală în cazurile selecționate, dar are mai degrabă caracter paliativ și nu îmbunătățește supraviețuirea. Terapia chirurgicală cuprinde splenectomia. De asemenea, se practică iradiere splenică sau transplant de celule stem.

 

Pentru corectarea anemiei, se utilizează preparate androgenice (testosteron fluoximesteron) corticosteroizi (prednison, asociat sau nu cu thalidomidă sau lenalidomidă), danazol. Rezultatele sunt slabe pentru că nu toți pacienții sunt responsivi la tratamentul cu preparate androgenice sau corticosteroizi. Agenții mielosupresori de tipul hidroxiuree (cu alternativa cladribină la pacienții splenectomizați cu hepatomegalie persistentă și trombocitoză) sau interferon alpha (cu răspuns mai slab decât în cazul hidroxiureei) se întrebuințează la pacienții care asociază splenomegalie pentru a controla leucocitoza, trombocitoza sau organomegalia, dar cu efect limitat asupra anemiei asociate metaplaziei mieloide cu mielofibroză, adesenea non-responsivă la administrarea de eritropoetină (1, 2) .

 

Tratamentul trebuie să se facă în funcție de evaluarea riscului clinic și molecular. Riscul molecular este definit astfel: înalt (prezența mutațiilor adverse ASXL1, SRSF2, de exemplu, și absența mutațiilor CALR), scăzut (absența mutațiilor adverse ASXL1, SRSF2, de exemplu, și prezența mutațiilor CALR), intermediar (nu poate fi încadrat în risc înalt sau scăzut). Riscul clinic se evaluează pe baza a cinci variabile: vârsta peste 65 de ani, valoarea hemoglobinei sub 10 g/dL, număr de leucocite peste 25 000 leucocite per centimetru cub, blaste circulante peste valoarea de 1% și prezența simptomelor. Absența acestor elemente încadrează pacientul în clasa de risc clinic scăzut, prezența unui element în clasa de risc intermediar tip 1, a două elemente – intermediar tip 2, iar a trei sau mai multe elemente în clasa de risc clinic înalt. (1)

 

Astfel, se recomandă:

• risc molecular înalt și risc clinic înalt/intermediar tip 2/intermediar tip 1/scăzut: transplant de celule stem sau terapie medicamentoasă în curs de investigare (trialuri clinice);
• risc molecular intermediar și risc clinic înalt/intermediar tip 2: transplant de celule stem sau terapie medicamentoasă în curs de investigare (trialuri clinice);
• risc molecular intermediar și risc clinic intermediar tip 1: observație sau terapie medicamentoasă în curs de investigare (trialuri clinice);
• risc molecular intermediar și risc clinic scăzut: observație;
• risc molecular scăzut și risc clinic înalt: transplant de celule stem sau terapie medicamentoasă în curs de investigare (trialuri clinice);
• risc molecular scăzut și risc clinic intermediar tip 2: terapie medicamentoasă în curs de investigare (trialuri clinice);
• risc molecular scăzut și risc clinic intermediar tip 1/scăzut: observație. (1)