Neuropatia optică ereditară Leber

Neuropatia optică ereditară Leber denumită și amauroza congenitală Leber sau neuropatie optică Leber este o boală genetică ce duce la pierderea vederii. Boala debutează în general în adolescență sau în jurul vârstei de 20 de ani, cu toate acestea existând și cazuri cu debut în copilărie sau la vârsta adultă. Bărbații sunt mai frecvent afectați decât femeile, raportul bărbați vs. femei fiind 9:1.

Neuropatia optică Leber a fost descrisă pentru prima dată ca entitate clinică în anul 1871 de către oftalmologul german Theodore Leber. El a prezentat o boală caracterizată prin scăderea progresivă a acuității vizuale printre membrii a patru familii. [2]

Primele simptome ale bolii constau în încețoșarea vederii și modificarea acuității vizuale. Aceste simptome pot fi prezente doar la un singur ochi sau simultan, la ambii ochi. În cazul în care doar un singur ochi prezintă simptome, celălalt ochi va fi afectat și el peste câteva săptămâni sau luni. În timp, vederea ambilor ochi devine din ce în ce mai slabă, cu scăderea brutală a acuității vizuale și a capacității de a distinge culorile. Această boală afectează în general vederea centrală, necesară pentru a efectua sarcini de finețe precum cititul, șofatul și recunoașterea fețelor. Pierderea vederii apare din cauza pierderii celulelor nervoase care transmit informația de la ochi la creier (celulele nervului optic). Deși după debutul bolii în unele cazuri vederea centrală se poate ameliora cu timpul, în majoritatea cazurilor pierderea vederii și agravarea scăderii acuității vizuale sunt permanente.

Cel mai frecvent, singurul simptom al neuropatiei congenitale Leber este pierderea gradată și nedureroasă a vederii. Cazurile in care s-au raportat și alte simptome au fost incluse în categoria Neuropatie Optică Ereditară Leber plus. Simptomele asociate pierderii vederii pot fi: anomalii ale mișcărilor, tremor și defecte de conducere cardiacă. Anumite persoane cu neuropatie optică Leber prezintă simptome similare cu cele ale sclerozei multiple. Scleroza multiplă este o boală cronică ce afectează creierul și măduva spinării (sistemul nervos central) determinând slăbiciune musculară, tulburări de coordonare și alte afectări de organ. [1]

Epidemiologie

Neuropatia ereditară Leber este cea mai frecventă dintre bolile ereditare mitocondriale, cu o prevalență estimată la 1 caz la 25.000 persoane. Vârsta medie la care apar simptomele este extrem de variată dar în 95% din cazuri pierderea vederii este aproape completă în jurul vârstei de 50 de ani, dar orbirea completă poate să apară oricând, de la prima decadă de viață până la decada a 7-a. Există totuși cazuri în care vederea, după o scădere dramatică a acuității vizuale se ameliorează, aceste cazuri fiind persoanele de sex feminin care poartă mutația G11778A. Bărbații sunt mai afectați de amauroză congenitală Leber comparativ cu femeile. 60% dintre pacienți prezintă istoric familial de boală, restul cazurilor în care nu s-a găsit istoric familial pozitiv fiind prost documentate întrucât mutațiile spontane care să ducă la apariția bolii sunt extrem de rare. [3], [5]

Etiopatogenie

Neuropatia optică ereditară Leber este asociată cu trei tipuri de mutații ale genelor mitocondriale ND1, ND4 și ND6. Mutațiile implică rearanjarea bazelor azotate și sunt următoarele: G11778A (guanină în loc de adenină în poziția 11778), T14484C (tirozină în loc de citozină) și G3460A. Aceste mutații afectează în principal complexul I de gene ce codifică lanțul respirator mitocondrial.

Mutația G11778A este cea mai frecventă, fiind responsabilă pentru 70% din cazurile din Europa de Nord și 90% din cazurile din Asia. Este asociată cu un prognostic mai sever al bolii, cu șansă foarte mică de recuperare a acuității vizuale.

Mutația T14484C este asociată cu cel mai bun prognostic, cu posibilitatea recuperării în mică parte a acuității vizuale în 37-48% din cazuri, în timp ce mutația G3460A este asociată cu prognostic intermediar. [2]

Transmiterea genetică

Neuropatia optică ereditară Leber este cauzată de mutații ale genelor MT-ND1, MT-ND4, MT-ND4L și MT-ND6. Aceste gene conțin ADN mitocondrial. Mitocondriile sunt organite celulare care convertesc energia dată de nutrienții din alimente într-o formă de energie pe care celulele o pot utiliza, numită ATP (adenozin trifosfat). ADN-ul uman este integrat în cromozomii din nucleul ceulelor dar și mitocondriile care sunt organite citoplasmatice posedă o cantitate mică de ADN mitocondrial.

Genele care determină neuropatia optică Leber conțin ADN mitocondrial și codifică instrucțiuni pentru sinteza proteinelor implicate în funcționarea mitocondriilor. Aceste proteine sunt parte a unui complex enzimatic mai extins, intramitocondrial, care ajută la convertirea oxigenului și a zaharurilor simple în energie utilizabilă la nivel celular. Mutațiile oricăreia dintre aceste gene determină anomalii ale procesului. Este neclar încă modul în care aceste modificări genetice în lanțul energetic celular pot cauza moartea celulelor neuronale ale nervului optic și cum determină acestea simptomele specifice neuropatiei optice Leber.

Un procent semnificativ dintre persoanele care prezintă mutația genetică specifică bolii nu dezvoltă niciun simptom al acesteia de-a lungul vieții. 50% dintre bărbații și 85% dintre femeile care prezintă mutația nu vor dezvolta niciodată simptomele bolii. Există anumiți factori de mediu care pot determina apariția bolii la o persoană care poartă mutația genetică specifică precum fumatul și consumul de alcool. [1]

Amauroza optică Leber se transmite mitocondrial, întrucât mutația se află pe genele ce conțin ADN mitocondrial. La dezvoltarea mitocondriilor embrionului nou format contribuie numai genele ce aparțin ovulului (deci provin de la mamă). Genele ce aparțin spermatozoidului nu contribuie la dezvoltarea mitocondriei. Prin urmare, bolile mitocondriale au transmitere maternă, numai mama transmițând boala către urmaș. Boala cu transmitere mitocondrială poate să apară în fiecare generație din familia respectivă și poate afecta atât persoanele de sex feminin cât și persoanele de sex masculin, însă bărbații afectați nu transmit mai departe boala, ci doar femeile.

Există și multe cazuri de neuropatie optică Leber ce nu prezintă istoric familial de boală tocmai din cauză că există și posibilitatea ca mama să fie doar purtător al mutației respective fără să dezvolte simptomele bolii, dar să transmită mutația către copil care poate dezvolta boala. Prin urmare este greu de prezis dacă un copil care poartă mutația va dezvolta și simptomele asociate neuropatiei Leber precum pierderea progresivă și permanentă a acuității vizuale și alte simptome asociate. Este foarte important de știut că toate femeile care poartă mutația ADN-ului mitocondrial, chiar și cele care nu dezvoltă semnele și simptomele bolii transmit obligatoriu mutația către urmași, chiar dacă urmașul va dezvolta sau nu semnele și simptomele bolii. [5]

Tablou clinic

Purtătorii mutației mitocondriale ce declanșează boala sunt asimptomatici până în momentul în care apare încețoșarea vederii sau scăderea acuității vizuale la un singur ochi sau la ambii ochi. În marea majoritate a cazurilor afectarea este bilaterală, afectând ambii ochi simultan în 25% din cazuri sau separat în 75% din cazuri, al doilea ochi fiind afectat în medie la 8 săptămâni după debutul simptomelor la primul ochi. Acuitatea vizuală scade foarte mult la 4-6 săptămâni de la debutul simptomelor, boala evoluând rapid. La examinarea câmpului vizual, caracteristica neuropatiei optice Leber este prezența unui scotom centrocecal. O altă caracteristică simptomatologică la debutul bolii este pierderea capacității de a percepe corect culorile care se agravează în timp odată cu agravarea scăderii acuității vizuale. Aceste simptome nu sunt însoțite de modificarea reflexelor pupilare și nici de durere la mișcarea globilor oculari.

Fundoscopia (examinarea fundului de ochi) oferă indicii în ce privește diagnosticul, putându-se observa următoarele anomalii: rigidizarea vaselor retiniene centrale, microangiopatie telangiectatică circumcapilară și edem la nivelul fibrelor nervului vizual. Cu toate acestea, 20% dintre pacienți prezintă aspect normal al discului optic la debut, în faza acută. [2]

Fibrele nervului optic degenerează odată cu trecerea timpului și astfel se intră în faza cronică a bolii. După 6 luni în marea majoritate a cazurilor apare atrofia nervului optic, aceasta fiind caracteristica principală a neuropatiei optice Leber. În cazul în care pacientul se prezintă la medic târziu, în stadiul de atrofie optică, diagnosticul va fi mult mai greu de realizat deoarece trebuie excluse și celelalte cauze de atrofie optică, diagnosticul diferențial nefiind un proces ușor în acest caz. În cazurile fără istoric familial de boală este obligatorie testarea genetică moleculară pentru efectuarea diagnosticului. Progonosticul în ce privește vederea pacientului depinde de tipul mutației genetice prezente la individul respectiv, întrucât pacienții cu mutația G11778A prezintă prognosticul cel mai prost. Pacienții cu mutația T14484C au un prognostic mai bun, putând înregistra îmbunătățiri ale acuității vizuale în cazul în care boala debutează înainte de vârsta de 20 de ani. Neuropatia optică Leber este în principal o boală gravă, majoritatea pacienților neprezentând ameliorarea acuității vizuale cu timpul și progresând în general către orbire. [4]

Semne și simptome asociate

O minoritate din cazurile cu neuropatie optică Leber, în special femeile cu mutația G11778A prezintă și anumite simptome și caracteristici la testele imagistice similare cu cele ale sclerozei multiple. Prevalența acestei neuropatii optice cu simptome de scleroză multiplă este mult mai mare decât cea așteptată, întrucât în fiziopatologia acestei boli mitocondriale ar putea fi implicate și anomalii ale sistemului imun ceea ce duce la anumite reacții autoimune care să determine simptomele sclerozei multiple. Și cazurile de neuropatie optică Leber ce nu asociază simptome de scleroză multiplă prezintă markeri ai autoimunității, întrucât în serul lor s-au gasit anticorpi ai tubulinei, o proteină a nervului optic. Numărul de anticorpi ai pacienților era mult mai mare comparativ cu numărul de anticorpi din serul populației generale sănătoase. Cu toate acestea genotipurile cu rol în codificarea complexelor majore de histocompatibilitate clasa I și II nu au rol în etiopatogenia neuropatiei optice Leber, prin urmare ipoteza autoimunității nu a putut fi încă demonstrată. [5]

Simptomele asociate scăderii acuității vizuale și scăderii capacității de percepție a culorilor sunt: tremorul postural, neuropatia periferică, miopatia nespecifică, anomalii ale mișcării și aritmiile cardiace.

Sindroamele neuropatie optică Leber plus sunt caracterizate de apariția simptomelor adiționale precum: distonie spastică, ataxie și encefalopatie cu debut juvenil. Aceste simptome apar datorită existenței de mutații adiționale: A11696G, T14596A, T4160C și G14459A. [2]

Factori de risc

Există anumiți factori de risc legați de evoluția mai rapidă a bolii și apariția orbirii. Aceștia sunt:
1. Prezența markerilor genetici: se realizează un test simplu ce poate utiliza celule cutanate, din foliculii piloși sau din sânge pentru a se evidenția tipul de mitocondrie pe care îl prezintă individul la nivelul celulelor. În cazul în care individul are un istoric familial de orbire cu debut brusc, indiferent de vârsta la care aceasta a debutat trebuie realizat un arbore genealogic și calculat riscul în funcție de genele pe care le deține individul afectat.
2. Genotipul. Există mai multe zone ale mitocondriei care pot fi afectate. Zona din mitocondrie în care s-a depistat mutația genetică specifică bolii este marcată cu un număr. Tipul de mutație mitocondrială este asociat cu prognosticul întrucât anumite tipuri de mutație au un prognostic mai bun fiind asociate cu posibilitatea recuperării unei părți din acuitatea vizuală, în timp ce altele au un prognostic nefavorabil. 80% dintre cazuri prezintă mutațiile 11778, 3460 și 14484.
3. Sexul masculin este asociat cu prezența a mai multor cazuri de boală și cu un prognostic nefavorabil. Cel mai mare risc îl au adulții între 25 și 45 de ani.
4. Homoplasmia. Dintre persoanele care au mitocondriile afectate de mutațiile genetice ale ADN-ului mitocondrial, anumiți indivizi au o proporție mai mică de mitocondrii afectate comparativ cu numărul de mitocondrii normale Numărul de mitocondrii anormale este în general exprimat procentual. De exemplu în cazul în care 92% dintre mitocondrii sunt afectate și 8% din mitocondrii sunt normale individul este heteroplasmic. În cazul în care toate mitocondriile sunt afectate vorbim de homoplasmie.
5. Substanțele toxice inhalate, ingerate sau absorbite prin piele pot cauza anomalii neurologice și orbire și este sugerat că majoritatea persoanelor care dezvoltă boli asociate cu orbirea sunt mult mai susceptibile la acțiunea acestor substanțe, în cazul în care sunt expuși la o anumită toxină aceasta având efecte mult mai devastatoare decât în cazul populației nesusceptibile. Este însă nevoie de studii ulterioare care să susțină această ipoteză. Substanțele toxice implicate în apariția orbirii sunt următoarele: fumul de țigară, alcoolul, anumite antibiotice (tetraciclina, minociclina, streptomicina, eritromicina, cloramfenicolul, etambutolul și linezolidul), citostaticele, medicamentele antivirale utilizate în tratarea SIDA, medicamentele antimalarice, anumite medicamente antiaritmice, anumite medicamente antihipertensive, medicamentele antiepileptice, cianogenii care se găsesc în anumite alimente (mazăre, fasole, nuci și caise), vaporii din vopsele și diluanți (vopseaua de păr, benzenul, toluenul), neurotransmițătorii eliberați în perioadele de stress intens (adrenalina și catecolaminele), testosteronul și substanțele chimice oxidante. [4], [3]

Posibili factori de protecție

Din nefericire nu există un tratament specific pentru neuropatia optică ereditară Leber deși sunt anumite studii care arată că un tratament început de la debut poate fie ficient în păstrarea vederii în anumite cazuri. Este foarte importantă evitarea substanțelor toxice și utilizarea antioxidanților în tratament deși nu există încă studii clare cu privire la efectele lor benefice pe termen lung.

Bărbații sunt mult mai afectați de neuropatia optică Leber comparativ cu femeile prin urmare este postulat faptul că există anumiți factori hormonali protectori. Markerii cromozomului X pot influența debutul bolii în cazul populației purtătoare. Este posibil ca receptorii pentru hormonii sexuali precum receptorii pentru androgeni să joace un rol important. Halogrupul genetic mitocondrial joacă un rol în ce privește penetranța anumitor mutații în cromozomi dar sunt încă studii în curs în ce privește căutarea unui factor genetic protector cromozomial sau mitocondrial.

Hormonii feminini în special estrogenul joacă rol în protecția purtătorilor de sex feminin al mutației, oprind în anumite cazuri debutul bolii prin urmare numărul de purtători de sex feminin este mult mai mare decât numărul purtătorilor de sex masculin. Ipoteza este susținută și de faptul că există o creștere a incidenței la femeile aflate în perioada post-menopauză când scade titrul hormonilor feminini. Studiile clinice asupra estrogenului și a altor substanțe au sugerat că terapia de substituție cu estrogeni la femeile post-menopauză purtătoare ale mutației pentru neuropatia optică Leber este un tratament eficace în ceea ce privește stoparea debutului bolii, însă lotul populațional de studiu a fost destul de restrâns. Momentan se așteaptă studii noi în această direcție. [3], [2], [4]

Diagnostic

Trebuie realizat cu atenție diagnosticul diferențial între neuropatia optică Leber și alte forme de neuropatie non-ereditară.
Istoricul și anamneza sunt foarte importante. Indivizii se pezintă la medic cu scăderea treptată și progresivă a acuității vizuale, unilaterală și nedureroasă urmată încet și de afectarea celui de-al doilea ochi. Vârsta la care se pune diagnosticul este variabilă fiind în general în decadele 2-4 de viață. Bărbații sunt mult mai afectați decât femeile. Pacienții pot descoperii accidental pierderea vederii prin acoperirea întâmplătoare a unui glob ocular sau prin întâmpinarea anumitor dificultăți în efectuarea sarcinilor zilnice. Anumiți pacienți pot sesiza scăderea acuității vizuale abia după afectarea celui de-al doilea glob ocular, prezentându-se mai târziu la medic. Se asociază și scăderea capacității de percepție a culorilor. Pacienții care suferă de neuropatie optică Leber plus se pot perzenta și cu disfuncții neurologice și/sau cardiace percum distonie, tremor, amorțeală a membrelor, parestezii, slăbiciune musculară și aritmii. [2]

Un istoric de cefalee persistentă, traumatisme, deficite nutriționale, abuz de alcool, boli demielinizante în familie, cancer, boală infiltrativă pulmonară, boli cu transmitere sexuală, călătorii recente și expunere la substanțe toxice poate ajuta la identificarea altor cauze non-ereditare de neuropatie optică. Datorită faptului că neuropatia optică Leber este ereditară, foarte mulți pacienți prezintă antecedente heredo-colaterale de afectare la mamă sau la rudele de parte maternă.

Acuitatea vizuală poate fi ușor redusă în stadiile inițiale ale bolii dar poate progresa până la incapacitatea pacientului de a număra câte degete ridică examinatorul în fața sa. Se pot asocia și defecte pupilare când activitatea bolii este asimetrică, un ochi fiind mai afectat decât celălalt. Testul culorilor relevă scăderea capacității pacientului de a distinge între culorile roșu și verde. Motilitatea globilor oculari este în general intactă și testul câmpului vizual nu prezintă modificări în ce privește vederea periferică, aceasta nefiind afectată. Cu toate acestea, foarte mulți pacienți prezintă afectarea vederii centrale, cu evidențierea unui scotom central la testul de câmp vizual. La pacienții care se prezintă cu simptome unilaterale, testarea vizuală poate dovedi și modificări subclinice la celălalt ochi care nu prezintă încă simptome. Și electroretinograma acestor pacienți prezintă anomalii. [5]

Fundoscopia relevă un câmp vizual fie normal fie hiperemic cu edem la nivelul nervului optic și telangiectazii în jurul papilei. Arteriolele de la nivelul retinei se rigidizează și devin sinuoase. Nervul optic este afectat de atrofie, nu de inflamație, diagnosticul diferențial între atrofie și inflamație fiind făcut prin angiograma cu fluoresceină.
Suspiciunea clinică de neuropatie optică Leber se ridică imediat în momentul în care mai există cazuri în familie. Dacă nu există istoric familial, aspectul fundului de ochi și rezultatul testului de câmp vizual pot induce anumite suspiciuni însă diagnosticul este confirmat doar prin test genetic.
În ultima fază a bolii se observă atrofie optică a nervului, care devine palid și subțire. În momentul în care s-a ajuns la acest aspect deja nu se mai poate face diferența între neuropatia optică Leber și alte neuropatii, fiind obligatorie testarea genetică a individului suspectat. [3]

Proceduri de diagnostic

Angiograma cu fluoresceină se poate realiza pentru a se evidenția edemul nervului optic. În cazul neuropatiei optice Leber nu se observă scurgeri ale substanței de contrast de-a lungul marginilor fibrelor nervoase, cum ar fi trebuit să apară în cazul în care edemul ar fi fost de tip inflamator.

Tomografia de coerență optică a nervului optic este utilizată pentru punerea în evidență a atrofiei în stadiile avansate.
În funcție de istoric, de examenul clinic și de testele imagistice se exclud anumite cauze de neuropatie optică însă pentru un diagnostic diferențial corect se vor preleva teste de laborator pentru dozarea folatului seric, dozarea vitaminei B12 serice, titrul de anticorpi pentru boala Lyme precum și testul cutanat la tuberculină.
Efectuarea RMN-ului este recomandată în momentul în care se suspectează existența unei boli demielinizante sau a unei leziuni traumatice sau tumorale compresive. Pacienții cu neuropatie optică Leber prezintă creșterea intensității semnalului T2 la nivelul nervilor optici, chiasmei și tracturilor optice.
Celelalte cazuri de neuropatie optică se exclud prin testul genetic întrucât mai mult de 90% dintre pacienții cu neuropatie optică Leber poartă una dintre cele 3 mutații majore specifice acestei boli. Identificarea tipului de mutație poate ajuta și la stabilirea prognosticului. [5]

Tratament

Nu există încă tratament pentru neuropatia optică ereditară Leber, ci doar rezultate ale unor studii clinice în care s-au utilizat anumite substanțe ce au îmbunătățit prognosticul anumitor pacienți. Majoritatea sunt încă în studii experimentale. Nu se va începe niciun tip de tratament fără o discuție în prealabil cu medicul întrucât medicamentele utilizate în trialurile clinice pot fi benefice pentru anumiți pacienți dar pot provoca reacții adverse severe în cazul altor pacienți. Ceea ce este cert este că fumatul și consumul de alcool sunt asociate cu un prognostic mai prost în ceea ce privește evoluția bolii de aceea este bine ca acestea să fie evitate complet de către pacienți. În continuare este prezentată situația actuală cu privire la ultimele cercetări în ceea ce privește tratamentul neuropatiei optice Leber.

S-au realizat trialuri clinice cu utilizarea unei substanțe numită idebenonă care a prezentat eficacitate moderată în îmbunătățirea prognosticului la aproximativ jumătate din cazuri, o șansă de recuperare parțială având indivizii la care tratamentul a fost neîntrerupt și s-a început imediat de la debutul bolii. Și ubiquinona, un derivat al coenzimei Q10 s-a dovedit eficace, stopând progresia bolii în anumite cazuri însă momentan nu se cunoaște doza eficace.

Antioxidanții
scad stresul oxidativ celular cauzat de radicalii liberi eliberați în momentul în care celulele sunt distruse ca efect al diverselor toxine chimice. Antioxidanții cresc și stabilitatea celulară fiind reprezentați de vitamine și de extracte naturale din plante: vitamina E, coenzima Q, vitamina C, vitamina A, Gingko biloba și curcumina. Antioxidanții sunt o parte integrantă a organismului și pot fi utilizați în tratamentul miopatiei optice Leber deoarece scad stresul oxidativ mitocondrial și ajută la prezervarea mitocondriilor normale. Un antioxidant derivat din vitamina E a fost testat în anumite trialuri clinice cu rezultate foarte bune.
Se consideră că există și anumiți agenți protectori ai nervului optic, unul dintre ei fiind Brimonidina.

Se continuă studiile în ce privește terapia genică și terapia cu celule stem pentru regenerarea nervului optic.

Terapia cu oxigen hiperbar nu este un tratament eficace. Nu se mai fac cercetări în acest sens. Acest tip de terapie a fost sugerat în vederea creșterii nivelului de oxigen în celulele afectate însă rezultate mult mai bune s-au obținut prin utilizarea antioxidanților. [2], [3], [4]

Urmărire și prognostic

Pacienții cu amauroză congenitală Leber vor fi urmăriți prin testare regulată a acuității vizuale și a câmpului vizual. Sfatul genetic este recomandat indivizilor afectați și membrilor familiei de parte maternă. Pacienții de sex masculin trebuie asigurați de către genetician de faptul că nu pot transmite boala către urmaș, boala fiind transmisă doar de la mamă la fiu. Mama unui individ afectat este purtătoarea mutației ADN-ului mitocondrial, dar cu toate acestea ea poate să nu aibă deloc simptome, fiind purtătoare asimptomatică însă poate transmite mutația și la sarcinile viitoare. Pacienții cu heteroplasmie vor transmite un număr mai mic de mitocondrii cu mutație, riscul de apariție al bolii la urmași fiind mai scăzut. Mutațiile de novo sunt rare însă există și indivizi la care rudele din partea mamei nu prezintă istoric de pierdere a vederii.

Progonsticul este stabilit în funcție de tipul de mutație pe care îl poartă individul. Cei cu mutația T14484C au o șansă mai mare de ameliorare a acuității vizuale, însă majoritatea indivizilor cu neuropatie optică Leber vor suferi de scăderea progresivă a acuității vizuale ajungând în timp la orbire. Timpul în care se ajunge la orbire variază de la individ la individ, însă nu se pierde total percepția luminii, individul afectat aflat în ultimul stadiu putând să distingă în general între lumină și întuneric. Pacienții cu neuropatie optică Leber plus prezintă un prognostic mai prost datorită morbidității și mortalității asociate cu boala neurologică și cardiovasculară. [2], [5], [1]


Data actualizare: 08-10-2013 | creare: 26-09-2013 | Vizite: 5755

Forumul ROmedic - întrebări și răspunsuri medicale:
Pe forum găsiți peste 500.000 de întrebări și răspunsuri despre boli sau alte subiecte medicale. Aveți o întrebare? Primiți răspunsuri gratuite de la medici.
  intră pe forum
Aplicația Activ (by ROmedic)
Vrei să fii sănătos? Vrei să slăbești? Vrei sa fii în formă și să arăți bine? Vrei să te simți bine în corpul tău? Atunci trebuie să faci eforturi. Aplicația web "Activ" te ajută să fii consecvent în lupta pentru sănătatea ta.

Accesează gratuit Aplicația
Acest site foloseste cookies. Continuand navigarea va exprimati acordul asupra folosirii cookie-urilor. Detalii OK