Pseudohipoparatiroidismul

Metabolismul fosfo-calcic este reglat prin intermediul parathormonului, calcitoninei şi vitaminei D, acestea acţionând la nivel intestinal, renal şi osos. Parathormonul (secretat de paratiroide) are rolul de a creşte nivelul de calciu din sânge şi de a scădea fosforul.

Hipoparatiroidismul reprezintă totalitatea manifestărilor clinice cauzate de deficitul parathormonului.

Pseudohipoparatiroidismul este o afecţiune genetică ce se caracterizează prin prezenţa manifestărilor clinice prezente în hipoparatiroidism, în plus pacientul prezentând şi un sindrom dismorfic şi retard intelectual. Patogeneza este diferită de cea a hipoparatiroidismului, parathormonul având un nivel normal (sau chiar crescut), problema fiind calea de acţiune a hormonului (hormonul are structura modificată sau există un deficit al mecanismului de acţiune al PTH).

Pseudo-pseudohipoparatiroidismul este o boală genetică manifestată clinic prin dismorfismul prezent şi în pseudohipoparatiroidism, posibil retard intelectual, fără modificări în nivelul PTH.

Anatomie

Glandele paratiroide, în număr de 4, sunt partea sistemului endocrin responsabilă de secreţia parathormonului (PTH).
Sunt localizate pe faţa posterioară a glandei tiroide, două superior (dreaptă şi stângă) şi două inferior (dreaptă şi stângă. Atenţie la confuzia cu glandele parotide-glande salivare majore cu localizare retromandibulară. (3)

Rolul parathormonului în metabolismul fosfo-calcic

Nivelul calciului şi al fosforului în organism este reglat de parathormon, alături de vitamina D care acţionează în sensul creşterii calciului ionic (rol hipercalcemiant) şi calcitonina (4) care scade calcemia (hipocalcemiant).

PTH acţionează la nivelul unui receptor specific, determinând creşterea nivelului seric al calciului şi scăzând fosforul. Mecanismul se realizează prin intermediul unei guanilat ciclaze care produce cAMP (adenozin mono-fosfat ciclic). Este important acest mecanism pentru diagnosticul diferenţial al etiologiilor (detaliat mai jos).

La nivel intestinal favorizează absorbţia calciului; mecanismul este indirect, prin creşterea vitaminei D active-calcitriol (creşte alfa1-hidroxilaza renală care formează calcitriolul). În os se află aproximativ 95% din totalul de calciu din organism; parathormonul mobilizează calciul din oase prin stimularea osteoblastelor care determină activarea osteoclastelor şi a osteocitelor determinând osteoliză. Stimulează reabsorbţia calciului şi eliminarea fosforului la nivel renal; de asemenea, prin stimularea eliminării bicarbonatului şi scăderea excreţiei ionilor de hidrogen se creează o acidoză metabolică care creşte calciul ionic prin stimularea resorbţiei osoase şi inhibarea legării calciului de proteinele plasmatice.

Secreţia de PTH este inhibată de creşterea magneziului sau a calciului ionic (calciul activ, liber din sânge acţionează prin mecanism de feedback negativ) şi de vitamina D; stimularea secreţiei este realizată de scăderea calciului sangvin sau de creşterea fosforului. Unii hormoni steroizi şi catecolaminele pot determina creşterea parathormonului.

Scurt istoric

Pseudohipoparatiroidismul a fost descris pentru prima dată în anul 1942 de către endocrinologul american Fuller Albright. Acesta a observat că unii pacienţi care aveau manifestări clinice care puteau fi atribuite hipoparatiroidismului-hipocalcemie şi hiperfosfatemie (care necesită ca tratament administrarea de parathormon) nu răspundeau la terapia de substituţie cu PTH; medicul defineşte boala pseudohipoparatiroidism (fals hipoparatiroidism). În plus, bolnavii prezentau unele semne clinice diferite de cele din hipoparatiroidism: talie scăzută, cu metacarpienele 4 şi 5 de dimensiuni scăzute; facies modificat, rotund cu aspect împăstat; osificări subcutanate. (6) Aceste modificări au rămas cunoscute sub denumirea de sindromul de distrofie ereditară Albright.

Etiopatogeneza

Pseudohipaparatiroidismul este o boală genetică cu transmitere autosomal dominantă (8) ce are ca etiologie mai frecventă un deficit al mecanismului de acţiune al PTH care determină o rezistenţă la PTH.

Parathormonul îşi realizează acţiunea legându-se de un receptor specific (din os sau din rinichi). Acesta activează la rândul său o proteină, numită proteină G (alcătuită din 3 subunităţi: alfa, beta, gama) care activează anumite enzime (adenilatciclaza-cu producerea de cAMP; şi fosfolipaza C).

În cazul pseudohipoparatiroidismului, are loc o modificare (mutaţie sau modificări epigenetice) a genei GNAS (Guanine Nucleotide Binding Protein, Alpha Stimulating) responsabilă de sinteza subunităţii alfa a proteinei G.

În condiţii normale, o persoană are pentru fiecare genă două alele (variante), una primită de la mamă (alela maternă), alta de la tată (alela paternă). Mutaţiile întâlnite în pseudohipoparatiroidism se transmit la copii într-o manieră autosomal dominantă (dacă un părinte este bolnav, riscul apariţiei bolii la un copil este de 50%). Expresia genelor GNAS în ţesuturi variază pentru cele două alele - alela paternă are expresie mai scăzută, sinteza aparţinând în principal alelei materne (rinichi, tiroidă, hipofiză). Astfel, se constată fenomenul de imprinting genetic - tablou clinic diferit în funcţie de părintele de la care se moşteneşte alela modificată; precum şi fenomenul de haploinsuficienţă, care defineşte insuficienţa unei singure alele de a realiza întreaga funcţie a proteinei. Mutaţia alelei materne este cea caracteristică pseudohipoparatiroidismului, cu consecinţe biologice (în special prin defectul la nivel renal al acţiunii PTH) şi constituie clasa I a de hipoparatiroidism (pentru prezentarea claselor-vezi mai jos). Mutaţia alelei paterne determină pseudo-pseudohipoparatiroidismul.

În primul caz - clasa I a, cea mai frecventă, defectul este localizat la nivelul receptorilor pentru PTH (proteina G); astfel, deşi PTH are o structură şi o secreţie normală, nu îşi poate realiza funcţia. Este posibilă localizarea postreceptor a deficitului, situaţie în care receptorul îsi realizează funcţia corespunzător, deci cAMP (adenozin monofosfat ciclic) este produs; constituie clasa II. Diferenţierea între cele două se face prin dozarea cAMP în urină, normal în cazul defectului postreceptor şi scăzut în situaţia în care receptorul nu îşi realizează funcţia.

Este descrisă şi o clasă I b, care asociază defecte de metilare ale genei GNAS, fără sindromul Albright, rezistenţa la PTH lipsind la nivel osos, posibil prezentă doar la nivel renal. (8)

Foarte rar, molecula de PTH poate fi anormală, incapabilă să îşi realizeze funcţia. Tratamentul constă in administrarea de parathormon şi vitamina D.

Semne şi simptome

Pacientul prezintă semnele hipoparatiroidismului (determinate de tulburările metabolismului fosfo-calcic), dismorfism acro-facial cu retard statural, retard intelectual.

• semnele hipoparatiroidismului. Scăderea calciului ionic determină o stare de hiperexcitabilitate, pacientul acuzând parestezii, contracturi musculare, iar în stadii avansate, crize de tetanie (contracturi musculare dureroase - trismus, mâna de mamoş). Obiectiv se decelează semnul Chwostek (la percuţia ramurilor nevului facial de la nivel jugal se percepe contracţia reflexă a muşchilor feţei) sau semnul Trousseau (ischemia cu manşeta tensiometrului determină apariţia mâinii de mamoş). (5) Contractura poate fi localizată şi la nivelul altor muşchi, laringieni şi intercostali - determină tulburări respiratorii, musculatura netedă de la nivelul tubului digestiv sau cu altă localizare. Un nivel scăzut al calciului poate determina şi manifestări neuro-psihice (anxietate, depresie, halucinaţii, modificări ale electroencefalogramei) cataractă (la vârste mai scăzute, prin faptul că hipocalcemia afectează hidratarea cristalinului).
• sindrom dismorfic cunoscut sub denumirea de osteodistrofia ereditară Albright. Copilul prezintă întârzieri în creştere, talia finală este scăzută, cu membre scurte, metacarpienele şi metatarsienele mici (bradimetacarpie şi bradimetatarsie) . Facies rotund, împăstat, obezitate şi calcifieri sau osficări ale ţesuturilor moi.

Întrucât proteina G este responsabilă şi de alte acţiuni (memorare, miros, activitatea altor hormoni), pacienţii având tipul I a pot prezenta asociat numeroase alte afecţiuni. Retardul mental este de nivel mediu. Rezistenţa la acţiunea altor hormoni (bine studiată este doar rezistenţa la acţiunea TSH-hormonul ce stimulează tiroida) poate evolua cu hipotiroidism, hipogonadism, tulburări de fertilitate. (7) 

Diagnostic

În funcţie de severitatea hipocalcemiei, precocitatea diagnosticului variază. Frecvent debutează la copil. Sunt prezente aspectele clinice specifice hipocalcemiei, ce pot merge până la crize de tetanie. Sindromul Albright poate fi prezent în tipul I a. Se decelează hipocalcemia şi hiperfosfatemia care, împreună cu un nivel crescut de PTH, ridică suspiciunea de pseudohipoparatiroidism. Administrarea de PTH exogen nu modifică nivelul de cAMP, calciu şi fosfor urinar (în cazul tipului I a-cel mai frevent întâlnit). Explorarea nivelului altor hormoni ce acţionează prin intermediul proteinei G (TSH-horonul ce stimulează tiroida, GH-hormonul de creştere etc. ) poate fi utilă. Radiologic se observă modificările descrise.

Investigaţii

Explorări de laborator. Pacientul prezintă hipocalcemie şi hiperfosfatemie. Parathormonul are un nivel crescut, în opoziţie cu hipocalcemia. Dozarea cAMP urinar se poate face bazal şi după administrarea de PTH (fragment N-terminal) pentru a urmări răspunsul organismului la stimularea exogenă. Testele genetice pot confirma tipul Ia.
Pentru patologiile asociate se recomandă monitorizarea TSH şi, în funcţie de afecţiunile clinice asociate, a celorlalţi hormoni care acţionează prin intermediul proteinei G.
Radiologic se decelează modificări osoase: creşte densitatea osoasă, oase de dimensiuni scăzute, osificări heterotopice (subcutanate, ganglioni bazali) .
Electrocardiograma poate arăta creşterea intervalului Q-T.

Tratament

Întrucât diagnosticul se pune cel mai frecvent în stadiul de hipocalcemie manifestă, terapia iniţială constă în administrarea de calciu intravenos. Ulterior, când starea se îmbunătăţeşte, este recomandată administrarea orală în asociere cu vitamina D (sub formă de calcitriol). Scopul tratamentului este asigurarea unui nivel optim al calciului:

• suficient de ridicat încât să prevină manifestările clinice caracteristice şi să realizeze scăderea nivelului de PTH- prevenind demineralizarea osoasă în tipul I b;
• suficient de scăzut încât să prevină efectele unei eliminări urinare exagerate de calciu.