Sindrom de citoliză hepatică

Sindromulul de citoliză hepatică reprezintă distrugerea celulelor hepatice caracterizată prin creșterea nivelului transaminazelor serice. Apare în majoritatea afecțiunilor hepatice precum hepatita virală, hepatita autoimună, ciroza hepatică, tumorile hepatice sau poate fi indusă de anumite droguri, medicamente sau substanțe cum ar fi alcoolul.

Citoliza reprezintă degenerarea și distrugerea integrității celulei culminând cu moartea acesteia. Este cauzată de diverși factori fizici, chimici sau imunologici.

Sindromul de citoliză hepatică apare cel mai frecvent ca rezultat al unei agresiuni toxice asupra ficatului dată de medicamente, droguri și alte substanțe exogene precum alcoolul care duc la moartea celulelor hepatice și hepatită toxică ce poate evolua apoi către ciroză hepatică. [2]

Noțiuni generale despre ficat

Ficatul constituie aproximativ 5% din masa corpului și are funcții vitale pentru organism precum: depozitarea și metabolismul carbohidraților, sinteza de albumină și fibrinogen, metabolizarea grăsimilor, sinteza acizilor biliari, metabolismul hormonilor și metabolizarea aminoacizilor cu formare de uree.

Fluxul sanguin al ficatului cuprinde în proporție de 20% sânge arterial adus de artera hepatică și 80% sânge venos preluat de vena portă. Ficatul conține 10-15% din volumul total de sânge al organismului.

Datorită aportului crescut de sânge portal, ficatul este principalul organ implicat în metabolizarea substanțelor exogene și medicamentelor, riscul de hepatotoxicitate deci de citoliză hepatică fiind crescut.

În ficat există mai multe tipuri de celule. Hepatocitele sunt cele mai importante, cu ajutorul lor realizându-se funcțille ficatului și metabolizarea și excreția substanțelor exogene. Hepatocitele sunt de două tipuri în funcție de zona din lobulul hepatic în care se găsesc. Hepatocitele de tip I sunt localizate periportal și conțin o cantitate foarte mare de enzime respiratorii iar hepatocitele de tip II sunt localizate în centrul lobulului hepatic și conțin foarte mult citocrom p450, o enzimă implicată în metabolizarea substanțelor exogene și a medicamentelor. [2]

Tipuri de injurie hepatică

În afară de hepatocite exită și alte tipuri de celule: celule endoteliale, celulele constituente ale ductelor biliare, celulele Kupffer (celule fagocitare cu un rol important în inflamație) și celulele Ito (care depozitează grăsimea).
Majoritatea autorilor asociază sindromul de citoliză hepatică lizei hepatocitelor care sunt cele mai importante celule ale ficatului, însă oricare dintre celulele ficatului enumerate mai sus răspunde în același mod la injurie și inflamație.

Sindromul de citoliză hepatică nu apare imediat ce hepatocitul este supus la agresiuni. Hepatocitele au mecanisme remarcabile de adaptare, aceste răspunsuri adaptative depinzând direct proporțional de gradul injuriei și de toxicitatea substanței. Ficatul poate răspunde prin: necroză (moartea celulelor hepatice prin liză), steatoză (ficat gras), infiltrare și acumulare de pigment, colestază, ciroză, hepatită, afectare vasculară sau neoplazie. Toate aceste tipuri de răspuns sunt strâns legate unul de celălalt și interdependente, însă primul eveniment care apare este liza celulară. Aceasta poate duce mai departe la hepatită, care poate duce la ciroză și colestază, pe teren cirotic putându-se dezvolta neoplazia.

Dintre substanțele chimice hepatotoxice care determină citoliza hepatocitelor și necroza acestora enumerăm: tetraclorura de carbon, bromura de benzen, thioacetamida, aflatoxina, etanolul, beriliul și paracetamolul.
Substanțele chimice exogene și majoritatea medicamentelor sunt metabolizate de către ficat cu ajutorul sistemului enzimatic al citocromului p450. Cele mai frecvent administrate medicamente care se metabolizează pe această cale sunt fenobarbitalul, steroizii și hipolipemiantele. Tot pe această cale se metabolizează și alcoolul. [4]

Citoliza hepatică și necroza

Citoliza produce liza hepatocitelor ce duce la moartea acestora, deci la necroză. Injuria celulară poate avea loc în diferite porțiuni ale lobulului hepatic, fiind afectate fie hepatocitele de tip I, fie hepatocitele de tip II, fie ambele, depinzând de presiunea și nivelul de oxigen și de nivelul de enzime implicate în metabolismul substanțelor toxice. Alcoolul determină leziuni periportale în timp ce tetraclorura de carbon determină necroză centro-lobulară a hepatocitelor, celulele endoteliale și celulele Kupffer nefiind afectate. Dietilnitrozamina distruge însă și celulele endoteliale.
Etanolul determină și apoptoza hepatocitelor care este o moarte programată și care spre deosebire de necroză nu presupune acumularea de infiltrat inflamator la nivelul zonei de liză. [4]

Steatoza hepatică și infiltrarea ficatului

Necroza hepatocitelor poate fi asociată sau nu cu steatoza. Steatoza ce presupune încărcarea cu grăsime a ficatului apare datorită unui dezechilibru între aportul de acizi grași care ajunge la ficat și eliminarea acizilor grași în sânge sub forma VLDL (very low density lipoproteins). Tetraclorura de carbon, pe lângă necroză cauzează și steatoză datorită faptului că interferă cu mecanismul de sinteză al apolipoproteinelor precum și datorită interferenței în metabolismul oxidativ al acizilor grași.
Alte substanțe chimice cauzează steatoză prin blocarea exportului acizilor grași prin aparatul Golgi.
Etanolul poate produce steatoză prin creșterea producției de acizi grași de către ficat.
Anumite substanțe determină acumularea excesivă de apă în hepatocite cu creșterea presiunii hidrostatice. Membrana celulară va ceda datorită infiltrării excesive ducând la citoliză hepatică.
Alte substanțe determină acumularea de pigment numit lipofuscină la nivelul hepatocitului. [4]

Colestaza și ciroza

Hepatocitele pot suferi injurii în ambele situații. Colestaza presupune acumularea de bilă în canaliculele biliare intrahepatice care agresează hepatocitul putând duce la citoliză, iar ciroza presupune regenerare hepatică prin fibroză. Ficatul fibrotic este un mediu hipoxic, fapt care poate duce la citoliza hepatocitelor datorită lipsei de oxigen și energie. Fibroza rezultă ca urmare a injuriilor repetate toxice (alcool), metabolice (infiltrare cu substanțe precum fierul în hemocromatoză), virale (hepatita cu virus B sau C) sau autoimune (hepatita din bolile autoimune). [4]

Simptome

Citoliza hepatică în toate afecțiunile duce la afectarea funcțiilor normale ale ficatului deoarece nu mai există suficiente hepatocite care să le suplinească pe cele necrozate. Prin urmare afectarea stocării și metabolizării glucozei va duce la hipoglicemie, scăderea preluării și metabolizării colesterolului va determina hipercolesterolemie, afectarea filtrării și metabolizării endotoxinelor bacteriene determină endotoxemie, scăderea sintezei factorilor de coagulare duce la stare de hipocoagulabilitate cu hemoragii, scăderea sintezei albuminei duce la hipoalbuminemie iar scăderea sintezei proteinelor de transport ale acizilor grași va duce la steatoză hepatică.

Afectarea conjugării bilirubinei indirecte în bilirubină directă duce la icter. Tot icter determină și afectarea excreției bilirubinei conjugate prin canaliculele biliare.

Toxicitatea hepatică dată de medicamente este influențează următorii factori: doza, gradul de absorbție, starea de nutriție a individului, comorbiditățile, vârsta, sexul și structura genetică a individului.

Consecințele pe care toxinele le determină asupra ficatului sunt următoarele: peroxidarea lipidelor membranare, alterarea homeostaziei calciului, injuria mitocondriilor (scăderea sintezei de ATP, generarea de radicali liberi, pierderea de citocrom p), injuria reticulului endoplasmatic (prin dilatare sau hipertrofie), lezări ale ADN-ului celular (prin alchilare sau prin oxidare), emisia de radicali liberi. Toate aceste consecințe ale toxicității duc la moartea hepatocitelor și la alterarea funcțiilor hepatice cu apariția simptomelor enumerate mai sus.

Hepatotoxicitatea prin medicamente și substanțe toxice duce la insuficiență hepatică acută în timp ce afecțiunile hepatice precum hepatitele virale, bolile infiltrative hepatice și cancerele hepatice duc la insuficiență hepatică cronică.

Persistența injuriei hepatocitelor va duce în final la insuficiență hepatică - stadiul final al tuturor bolilor hepatice. Aceasta se manifestă prin: icter, ciroză hepatică și hipertensiune portală, anorexie, ascită, encefalopatie toxică hepatică, insuficiență renală și evoluția cirozei către carcinom hepatocelular. [1]

Diagnostic

Examenul clinic și istoricul medical sunt foarte importante, mai ales istoricul medical întrucât trebuie aflat dacă pacientul și-a administrat anumite medicamente sau substanțe cu potențial toxic hepatic: analgezice, antipiretice (paracetamol), steroizi sau a fost expus la pesticide, ierbicide sau alte toxine de mediu.

Testele de laborator care atestează cel mai bine injuria directă a hepatocitelor sau citoliza hepatică sunt dozarea transaminazelor ALT (aspartataminotransferaza sau GOT, ASAT, AST) și AST (alaninaminotransferaza sau GPT, ALAT, ALT). Ambele enzime se găsesc în interiorul celulei hepatice și în momentul în care aceasta suferă o injurie și este lizată ajung în mediul extracelular și apoi în sânge de unde pot fi dozate. Se consideră că ALT este mai specifică decât AST în detectarea leziunilor de la nivelul ficatului, deoarece AST este întâlnită și în alte țesuturi precum miocardul, rinichiul, pancreasul și mușchii scheletici.
Valorile normale ale ALT sunt mai mici de 31 de unități pe litru la femei și mai mici de 41 U/L la bărbați.
Valorile normale ale AST sunt sub 32 U/L la femei și sub 38 U/L la bărbați.
Creșterile foarte mari ale enzimelor hepatice și în special ale ALT (de peste 20 de ori valoarea normală) apar în hepatitele acute virale și în hepatitele toxice. În cancer, în steatoza hepatică și în ciroză creșterea este moderată.
Mai specifică pentru hepatita indusă de alcool este AST.
Dacă transaminazele pacientului sunt crescute, pentru a evalua mai bine injuria hepatică medicul poate recomanda teste imagistice precum ecografia hepatică, computer-tomografia și RMN-ul.
Biopsia hepatică se face pentru confirmarea diagnosticului și stabilirea tipului histologic de afectare hepatică sau pentru detectarea tipului de neoplazie. Se va utiliza un ac lung cu care se vor extrage câțiva milimetri de țesut hepatic urmând un examen microscopic. [3]

Tratament

Se va elimina cu desăvârșire medicamentul/ substanța care a produs injuria hepatică. În cazul în care toxicitatea a fost dată de paracetamol (acetaminofen) pacientul va primi ca antidot acetilcisteină. Dacă administrarea substanței nu a fost cronică și pacientul a dezvoltat o boală hepatică drept urmare a citolizei toxice și necrozei hepatocitelor, prin oprirea administrării medicamentului sau toxinei ficatul se va regenera iar remisiunea simptomelor se va face complet în timp. [1]

În cazul în care pacientul suferă de o afecțiune hepatică constituită precum hepatita, ciroza, cancerul se va efectua tratamentul fiecărei boli împreună cu oprirea administrării substanțelor toxice care au determinat citoliza (în cazul în care pacientul urma un astfel de tratament). [1]

Cele mai întâlnite medicamente care pot determina hepatotoxicitate în administrare cronică sau excesivă sunt: paracetamolul, alopurinolul, carbamazepina, amiodarona, steroizii anabolizanți, estrogenul, ketoconazolul, antidepresivele triciclice, fluoroquinolonele, captoprilul, indometacinul, izoniazida, ganciclovirul, aminoglicozidele, azitromicina, pirazinamida, tamoxifenul, fenobarbitalul, fenilbutazona, nitrofurantoinul, cloramfenicolul, diclofenacul etc.

În momentul în care pacientul se află în stadiul de insuficiență hepatică, tratamentul poate fi doar paleativ, singura soluție curativă fiind transplantul hepatic. [4]