Sindrom MILS (sindrom Leigh mostenit pe cale materna)

Sindromul MILS (sindromul Leigh mostenit pe cale materna sau mitocondriala), cunoscut si sub termenii de boala Leigh sau encefalopatia necrotizanta subacuta este o conditie neurometabolica rara care afecteaza sistemul nervos central. Este denumita dupa un neuropatolog englez care a descris conditia pentru prima data in 1951. (1)

Este o conditie ereditara care afecteaza de obicei copiii intre virsta de 3 luni si 2 ani, iar in cazuri mai rare si adolescentii sau adultii. Boala este cauzata de mutatiile ADN-ului mitocondrial sau ADN-ului nuclear (gena SURF1 si unii factori COX) care determina degradarea aptitudinilor motorii si eventual decesul. (2) (1)

Sindromul MILS este caracterizat de tulburari ale motilitatii. Distonia este cea mai frecventa manifestare. Este multifocala la debut si progreseaza lent. Este asociata cu rigiditate, tremor, coree, hipokinezie, mioclonii si ticuri motorii. Pe masura ce progreseaza rapid, primele semne pot fi suptul dificil si pierderea controlului capului si a aptitudinilor motorii.

Sindromul MILS este extrem de rar. Nu exista inca nici un tratament curativ. Se poate recomanda o dieta bogata in grasimi si saraca in carbohidrati. Se pot administra diferite combinatii de vitamine si alti cofactori, dar fara date care sa le sustina eficacitatea. (3)

Mecanism fiziopatologic

Mitocondriile sunt organite esentiale ale celulelor eucariote. Functia lor este de a converti energia glucozei, aminoacizilor si a aciziilor grasi in ATP (adenozin trifosfat). Mitocondriile au propriul ADN, denumit ADN mitocondrial (mtADN).
Informatiile codate de acest ADN sunt folosite pentru a produce citeva enzime esentiale pentru producerea ATP.

Afectarea fosforilarii oxidative poate fi cauzata de mutatii ale ADN mitocondrial sau nuclear. Cele din urma numara majoritatea etiologiilor sindromului MILS, desi nu se poate identifica intotdeauna mutatia specifica responsabila pentru afectarea unui anumit individ.
Indiferent de baza genetica, efectul determina disfunctia mitocondriala. In cazul sindromului MILS, celule vitale ale creierului si ganglionilor bazali sunt afectate, ducind la lipsa de energie in celule care altereaza sistemul nervos central si inhiba functiile motorii. (4)

Deficienta complexului piruvat dehidrogenazei este asociata metabolismului mitocondrial anormal. Ciclul acidului citric este un proces biochimic major care produce energie din carbohidrati. Malfunctia acestui ciclu lipseste corpul de energie si determina acumularea excesiva de lactat. O acumulare excesiva de lactat determina simptome nespecifice (letargie severa, alimentatie dificila, tahipnee), mai ales in timpul bolilor, stresului sau a aportului bogat in carbohidrati.

Simptomele neurologice progresive debuteaza de obicei in copilarie, dar pot fi evidente inca de la nastere. Acestea pot cuprinde intirziere a dezvoltarii, ataxie intermitenta, tonus muscular slab, miscari anormale ale ochilor sau convulsii.

Caracteristica acestei conditii este degenerarea materiei cenusii cerebrale cu foci de necroza si proliferare capilara. (3) (4)
Deficitele enzimatice severe pot conduce la malformatie severa cerebrala datorita lipsei energiei in timpul dezvoltarii fetale. Anomaliile morfologice apar inainte de 10 saptamini de gestatie. Dezvoltarea anormala a corpului calos este observata adesea in debutul prenatal al sindromului MILS.

Deteriorarea neurologica progresiva variaza la nou-nascutii cu un creier aparent sanatos. Hipomielinizarea, leziunile cistice si glioza cortexului sau a cerebelului, cu degenerarea materiei cenusii sau encefalopatie necrotizanta, pot apare la unii indivizi cu sindrom MILS. (4) (5)

Modul de transmitere

Sindromul MILS poate avea diferite modele de ereditate. Cel mai adesea este mostenit prin model autosomal recesiv, adica ambele copii ale genei din fiecare celula au mutatii. Acest model se aplica genelor continute in ADN-ul nuclear. Parintii unui individ cu o conditie autosomal recesiva poarta fiecare o copie a genei mutante, dar nu prezinta semne si simptome ale conditiei.

La 25% din indivizii afectati conditia este mostenita prin model mitocondrial sau matern. Acesta se aplica genelor continute in ADN-ul mitocondrial. Deoarece ovulele contin mitocondrii si nu spermatozoizii, doar femeile pot transmite conditiile mitocondriale copiilor. (2)

Semne si simptome

Epidemiologie

Conditia este foarte rara. Au fost raportate pina acum citeva sute de cazuri in toata lumea. Cele mai multe mutatii sunt sporadice iar rata de recurenta este foarte mica. Adevarata incidenta a conditiei nu este cunoscuta deoarece mutatiile usoare ale genei E1 alfa de pe cromozomul X pot fi asimptomatice, mai ales la femei.

Apar diferente de sex deoarece enzimele deficitare sunt codate de cromozomul X. Femeile heterozigote pot manifesta simptome severe, desi barbatii sunt afectati mai sever. Virsta debutului variaza de la neonatala pina in copilarie si depinde de activitatea reziduala enzimatica. (4) (5)

Istoric medical

Debutul, manifestarile si progresia sindromului MILS variaza.
Simptomele nonspecifice dar comune cuprind:
- alimentatie dificila, letargie
- tahipnee, intirziere mintala si psihomotorie.
Simptomele neurologice progresive debuteaza in copilarie dar pot fi evidente de la nastere sau in copilaria tardiva:
- achizitia deficitara sau pierderea aptitudinilor motorii
- hipotonie musculara
- convulsii
- perioade de incoordonare motorie (ataxie)
- miscari anormale ale ochilor
- raspuns slab la stimulii vizuali
- distonie episodica.
Simptome respiratorii caracteristice afectarii neurologice si a acidozei lactice severe:
- apneea
- dispneea
- depresia respiratorie. (5) (6)

Examen fizic

Scorul Apgar mic si virsta gestationala mica sunt semne nespecifice ale debutului prenatal. In cazul unei alimentatii dificile asociate cu letargie severa la o infectie virala se va suspecta sindromul MILS, mai ales daca a fost exclusa o infectie bacteriana. (5)

Examen neurologic

- hipotonie, ataxie, coreoatetoza si encefalopatie progresiva la copiii cu acidoza lactica
- pierderea materiei corticale poate determina un reflex Babinski pozitiv, absenta reflexelor tendinoase profunde, tremor sau diplegie/ cvadriplegie spastica
- microcefalie prenatala sau postnatala
- miscari neconjugate severe ale ochilor, raspuns pupilar slab si cecitate
- convulsiile variaza de la clonico-tonice la spasme infantile
- distonie episodica sau progresiva.

Examen respirator

- hiperpnee intermitenta in repaus, apnee, dispnee
- respiratie Cheyne-Stokes
- insuficienta respiratorie. (3) (5)

Morfologie anormala faciala

A fost descrisa o morfologie caracteristica dar neobisnuita la copiii cu debut infantil al sindromului MILS. Caracteristicele cuprind frunte ingusta, boselare frontala, punte nazala larga, filtru lung si nari in anteversie.

Mortalitate si morbiditate

Persoanele cu sindrom MILS si debut neonatal sau infantil decedeaza in primii ani de viata de obicei. Debutul in copilaria tardiva este de obicei, nu intotdeauna asociat cu supravietuirea pina la perioada de adult. (5) (6)
Toti copiii se nasc cu o activitate enzimatica reziduala deoarece un deficit complet de piruvat dehidrogenaza este incompatibil cu viata. Copiii cu 15% sau mai putina activitate enzimatica normala nu supravietuiesc in perioada de nou-nascut. O activitate enzimatica peste 25% este asociata cu o boala mai putin severa si este caracterizata de ataxie si intirziere psihomotorie usoara. Unele terapii pot extinde viata indivizilor sever afectati, totusi natura progresiva a deteriorarii neurologice determina morbiditate semnificativa. (4) (6)

Diagnostic

Studii de laborator

- nivelul ridicat al lactatului si piruvatului in singe cu sau fara acidemie lactica sugereaza o eroare ereditara a metabolismului mitocondrial
- nivelele ridicate ale piruvatului si lactatului sunt regasite si in lichidul cerebrospinal
- analizele serice si ale acizilor amino serici arata hiperalaninemie
- deficitul enzimei E3 determina cresterea acizilor amino cu lant ramificat in ser si a alfa-cetoglutaratului in ser si urina
- hiperamoniemia si cresterea acizilor amino nonspecifica este asociata cu deficitul enzimei E2
- activitatea piruvat dehidrogenazei poate fi verificata pe leucocite si fibroblaste prelevate. (5) (6)

Studii imagistice

RMN:
RMN-ul efectuat imediat dupa nastere poate arata dilatarea ventriculilor, atrofia cerebrala, hidrancefalie, absenta partiala sau completa a corpului calos, absenta piramidelor medulare sau olive inferioare ectopice sau anormale.
RMN-ul efectuat la copiii cu simptome neurologice progresive pot evidentia leziuni cistice simetrice si glioza cortexului, ganglionilor bazali sau a cerebelului sau hipomielinizare generalizata.
Spectroscopia prin rezonanta magnetica:
Studiul arata nivelele de lactat la persoanele cu sindrom MILS. Nivelul de N-acetilaspartat si colina sunt constante in hipomielinizare. (6) (4)

Tratament

Tratamentul care stimuleaza direct complexul enzimatic piruvat dehidrogenaza previne agravarea acuta a sindromului. Corectarea acidozei nu remite toate simptomele. Leziunile cerebrale sunt comune si limiteaza recuperarea functiei normale.
Suplimentarea cofactorului cu tiamina, carnitina si acid lipoic este standardul terapiei medicale. Unele date arata ca dozele mari de tiamina pot fi mai eficiente in unele mutatii mitocondriale. (4) (6)
Dietele cetogene cu aport restrictiv de carbohidrati au fost folosite pentru a controla acidoza lactica, dar cu succes minim.
Dicloroacetatul reduce fosforilarea inhibitorie a complexului piruvat dehidrogenaza. Recent, administrarea dicloroacetatului pentru 6 luni s-a decoperit a fi bine tolerata dar fara imbunatatire neurologica. Folosirea de lunga durata este asociata cu neuropatie periferica reversibila si cresterea transaminazelor. Coadministrarea tiaminei pare a proteja impotriva neuropatiei la animale. Datorita beneficiilor necunoscute ale acestui compus, ramine un medicament experimental.
Citratul oral este adesea folosit pentru a trata acidoza. (4) (5)

Prognostic

Este importanta evaluarea pacientului de catre un medic genetician pentru a confirma diagnosticul, a ghida tratamentul adecvat si a determina prognosticul. Consilierea genetica pentru parintii unei persoane cu sindrom MILS este necesara pentru a estima riscul de recurenta pentru viitoarele sarcini.
Insuficienta renala progresiva este frecventa. In cele mai multe cazuri de debut neonatal al sindromului MILS, prognosticul ramine negativ. Desi acidoza lactica pare a fi controlata de suplimentarea tiaminei, prognosticul neurologic este nefast.
Chiar daca recurenta sindromului MILS la alte sarcini este mica este indicata testarea activitatii enzimatice pentru celulele corionice. (6) (3)

Data actualizare: 12-08-2013 | creare: 12-08-2013 | Vizite: 4291

Aplicația Activ (by ROmedic)
Vrei să fii sănătos? Vrei să slăbești? Vrei sa fii în formă și să arăți bine? Vrei să te simți bine în corpul tău? Atunci trebuie să faci eforturi. Aplicația web "Activ" te ajută să fii consecvent în lupta pentru sănătatea ta.

Accesează gratuit Aplicația
Acest site foloseste cookies. Continuand navigarea va exprimati acordul asupra folosirii cookie-urilor. Detalii OK