Sindromul de liză tumorală

Sindromul de liză tumorală este o urgență oncometabolică care apare datorită din cauza distrugerii celulare rapide. Acesta poate apărea ca o consecință a terapiei antitumorale țintite sau spontan. Pacienții tratați cu ajutorul chimioterapiei trebuie spravegheați pentru această complicație.

Cea mai frecventă sursă a sindromului de liză tumorală este reprezentată de cancerele hematologice. Tumorile solide reprezintă o parte mică din cancerele care provoacă sindrom de liză și cel mai adesea sunt în stadii avansate.

Caracteristici:

• Dezechilibru metabolic
• Insuficiență de organ

Populația la risc:

• Vârstnici
• Hipovolemia
• Medicamentele nefrotoxice (IECA, AINS, sartani)
• Afecțiuni renale preexistente
• Hiperuricemia
• Hiperfosfatemia
• LDH crescut
• Boli cardiovasculare
• Diabet zaharat
• Boli renale

Fiziopatologie:

Anomaliile metabolice și ale ciclului celular din patologiile oncologice conduc la un dezechilibru metabolic al pacientului. Cancere diferă prin originea celulară, patogeneză, tablou clinic și management.

Această tulburare metabolică poate conduce la insuficiență renală severă, aritmii cardiace, crize epileptice și deces. Moartea celulară determinată de tratament (chimioterapie, radioterapie, embolizare tumorală) sau moartea celulară spontană la nivelul celulelor tumorale cu divizare rapidă conduc la un eflux celular bogat în potasiu, fosfor și acid uric. Celulele tumorale au un conținut ridicat de potasiu, fosfor și acid uric.
Totuși, nivelul calciului seric este scăzut datorită excesului de fosfor. Aceste dezechilibre ionice conduc la insuficiența renală, aritmogenicitatea cardiacă, toxicitatea sistemului nervos central și în final, la deces.

Hiperpotasemia este una din principalele modificări metabolice. Creșterea potasiului afectează musculatura scheletală și miocardul, cauzând disfuncții severe ale mușchilor și slăbiciunea lor, cu modificări pe EKG (unda T înaltă, îngustă, prelungirea intervalului PR și QRS). În final, efectul asupra miocardului poate cauza tahicardie ventriculară și decesul pacientului.

Acidul uric provine din metabolismul nucleotidelor purinice (adenozină și guanină), componente a acizilor nucleici. Purinele se metabolizează în hipoxantine și xantine prin intermediul xantin-oxidazei, la acid uric, ca și rezultat final. Unele mamifere au o enzimă suplimentară numită urat-oxidaza ce transformă acidul uric într-o substanță cu solubilitate mai mare numită alantoină, care se excretă mai ușor la nivel renal. În urma distrugerii celulare mari, nivelul de acid uric, purine și acizi nucleici va crește considerabil și vor fi eliberați în circulație. Acidul uric cristalizează și obstrucționează tubuluii renali, cauzând insuficiența renală acută. Disfuncșia endotelială, ischemia locală, statusul proinflamator și cristalele de fosfat contribuie la depunerea acidului uric la nivel renal.

Hiperfosfatemia constituie prin aceleași mecanisme ca și hiperuricemia, insuficiența renală.

Hipocalcemia se manifestă prin toxicitarea nervoasă cauzând: crize, simptome psihiatrice, prelungirea intervalului QT pe EKG și tetanie musculară.

Creșterea LDH este tipică pacienților cu sindrom de liză tumorală pe baza metabolismului glucidic anaerob, dar acest indice paraclinic nu intră în parametrii de diagnostic ai sindromului de liză, deși este un marker foarte sensibil, dar cu specificitate redusă.

Clasificare:

• Sindrom de liză tumorală paraclinic (clinic silențios, detectat prin investigațiile paraclinice)
• Sindrom de liză tumorală clinic (modificările paraclinice au răsunet simptomatic)

Clasificarea Cairo pentru sindromul de liză tumorală paraclinic:

• Acid uric ≥8 mg/dl
• Potasiu ≥6 mEq/L
• Fosfor ≥4,5 mg/dl (adulți) sau ≥6,5 mg/dl (copii)
• Calciu ≤7 mg/dl

Clasificarea Cairo pentru sindromul de liză tumorală clinic:

• Creatinina

Grad 0: normală
Grad I: creștere de 1, 5 ori, neatribuită chimioterapiei
Grad II: creștere de 1, 5-3 ori, neatribuită chimioterapiei
Grad III: creștere de 3-6 ori, neatribuită chimioterapiei
Grad IV: creștere >6 ori, neatribuită chimioterapiei
Grad V: deces

• Aritmii cardiace

Grad 0: lipsesc
Grad I: nu e necesară intervenția
Grad II: intervenție non-urgentă, neatribuite chimioterapiei
Grad III: simptomatice, incomplet controlate medicamentos sau cu defibrilator, neatribuite chimioterapiei
Grad IV: aritmii amenințătoare de viață, neatribuite chimioterapiei
Grad V: deces

• Crize epileptice:

Grad 0: absente
Grad I: -
Grad II: o criză generalizată, controlată de antiepileptice sau criză focală motorie ce nu afectează activitatea zilnică a pacientului
Grad III: starea de conștiență alterată, criză slab controlată cu evoluție generalizată în ciuda tratamentului
Grad IV: crize de orice tip, prelungite, repetate, greu de controlat
Grad V: deces

Cancere cu risc înalt:

• Limfom Burkitt avansat
• Leucemie avansată
• Leucemia acută limfoidă
• Limfom cu celule mari B difuz cu boala bulky

Cancere cu risc intermediar:

• Leucemia acută mieloidă
• Leucemia acută limfoidă
• Limfom Burkitt incipient
• Leucemie incipientă
• Limfom cu celule mari B difuz fără boală bulky

Cancere cu risc scăzut:

• Limfom indolent
• Leucemie cronică limfoidă
• Leucemie cronică mieloidă în fază cronică
• Leucemie acută mieloidă
• Mielom multiplu
• Tumori solide (cancerul pulmonar ar putea avea un risc mai mare)

Tablou clinic:

• Hipocalcemia (grețuri, vărsături, hiperexcitabilitate musculară: spasme, tetanie, crize epileptice, prelungirea intervalului QT, aritmii cardiace, alterarea statusului mental
• Hiperuricemie (insuficiență renală acută, retenție azotată, scăderea diurezei)
• Hiperfosfatemie (insuficiență renală acută, aritmii cardiace)
• Hiperpotasemie (fatigabilitate, anomalii EKG, aritmii cardiace severe cu stop cardiac)

Diagnostic diferențial:

• Sepsis
• Boală renală obstructivă
• Toxicităși medicamentoase
• Nefropatie postadministrare substanță de contrast radiologică
• Rabdomioliză
• Vasculită
• Glomerulopatii primare

Bilanț paraclinic:

• Sumar de urină
• Sediment urinar
• Ionograma serică
• Acid uric
• LDH
• Hemoleucogramă
• Ecografie renală

Prevenție:

• Hidratare IV ml/kg/oră (Dextroză în 250 ml ser fiziologic sau soluție Ringer sau ser fiziologic simplu)
• Antigutoase (Allopurinol 800 mg/zi/po sau 100 mg/m2 sau 600 mg/zi/iv cu 24-48 ore înaintea chimioterapiei sau radioterapiei)
• Rasburicaza: eficiență 87% vs 66% față de Allopurinol; folosită pentru pacienții cu risc înalt de a dezvolta sindrom de liză tumorală, o doză de 0,2 mg/kg/zi, iar pentru cei cu risc intermediar, o doză de 0,15 mg/kg/zi. Doza eficientă pare a fi stabilită la 6 mg, cu controlul acidului uric pe o perioadă de 48 ore de la administrare. Nu se indică la femeile însărcinate sau care alăptează și la pacienții cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza
• Lianți de fosfor
• Potasiu în canitate mică
• Alcalinizarea urinei: bicarbonar de sodiu sau inhibitor al anhidrazei carbonice

Monitorizare:

La 4 ore de la administrarea chimioterapiei sau efectuarea radioterapiei se indică monitorizarea următorilor parametrii și se indică urmărirea lor până la 24 ore pentru a fi siguri de evitarea sindromului de liză tumorală:

• Acid uric
• Fosfor
• Potasiu
• LDH

Tratament pe secția de terapie intensivă:

• Hiperhidratare
• Diuretice de ansă
• Lianți de fosfor
• Antigutoase
• Dializă

Managementul hiperpotasemiei:

• EKG în 12 derivații
• Hidratare IV
• Gluconat (1 g) sau clorid de calciu (500-1000 mg) IV, pe cateter venos central
• Insulină IV
• Dextroză
• Beta 2 agoniști inhalatori: Albuterol (introduce potasiul în celulă) 10-20 mg/4 ml ser fiziologic și nebulizat timp de 10 minute, cu un efect maxim la 90 minute. Se administrează cu insulină (10 unități), cu sau fără Dextroză
• Bicarbonat de sodiu IV 50 mEq
• Rășini schimbătoare de ioni
• Hemodializă

Managementul hiperfosfatemiei:

• Dietă redusă în fosfor
• Lianți de fosfor: acetat de calciu, carbonat de calciu, sevelamer, lantanum. Se iau în timpul meselor și reduc absorbția intestinală de fosfor
• Hemodializă

Managementul hiperuricemiei:

• Rasburicaza: 0,2 mg/kg/zi x 1-2/zi
• Allopurinol
• Hemodializă (1)

Evoluție:

De obicei, sindromul de liză tumorală are o evoluție rapidă care împreună cu diagnosticul tardiv construiește mortalitatea ridicată a acestei patologii.
Se presupune că necroza adenopatiilor bulky datorită unui aport vascular insuficient, ar iniția cascada patogenă a sindromului de liză tumorală, activând mecanismele inflamatorii și imunologice rezultând răspunsul inflamator sistemic și aritmiile cardiace.
Mortalitatea pare a fi mai mare în grupul pacienților cu liză spontană. (2)

Concluzii:

Sindromul de liză tumorală este o complicație în patologia oncologică, care poate fi prevenită prin monitorizarea atentă a pacienților beneficiari ai chimioterapiei și radioterapiei, dar și a celor cu hemopatii maligne.