Sindromul Dravet

Sindromul Dravet, descris pentru prima data in 1978 este un tip de encefalopatie epileptica cu debut precoce, caracterizata de convulsii tonice generalizate si tonico-clonice induse initial de febra si care apar in timpul primului an de viata.

Convulsiile sunt de obicei refractare la tratament. Mai tarziu, pacientii cu sindrom Dravet manifesta si alte tipuri convulsive, incluzand: absenta, miocloniile si convulsiile partiale. (3)

EEG-ul este adesea normal la inceput, iar in evolutie prezinta caracteristic activitate generalizata varf-unda. Dezvoltarea psihomotorie stagneaza in jurul celui de-al doilea an de viata, iar persoanele afectate prezinta declin mental secvential si alte manifestari neurologice. (4) (1)

In afara de sindromul Dravet clasic exista si cazuri mai usoare care au fost denumite epilepsia mioclonica severa borderline (SMEB).

Sindromul Dravet este cauzat de o mutatie in gena responsabila de canalul neuronal de sodiu, SCN1A. (7)

La 30 de ani de la prima descriere a sindromului Dravet, acesta este considerat un model de canalopatie care intriga inca comunitatea medicala. Terapeutica a progresat incurajator pe masura ce au aparut noi molecule care permit un control mai bun al convulsiilor si scaderea numarului episoadelor statusului epilepticus la pacienti. Din nefericire, spontaneitatea convulsiilor ramane o exceptie. Mortalitatea precoce, adesea datorata unui deces brusc neasteptat prin epilepsie ramane o problema intens studiata. (7)

Cauze si factori de risc

Sindromul Dravet este o canalopatie cauzata de o mutatie a genei SCN1A. Gena este localizata intr-un grup de gene care codeaza canalele de sodiu, pe cromozomul 2q24. Are un rol dominant in patogeneza sindromului, cu peste 100 de mutatii diferite. Majoritatea acestor mutatii sunt de novo, dar cateva sunt recurente. Gena SCN1A este clinic cea mai relevanta gena a epilepsiei. Cateva cazuri de copii cu sindrom Dravet prezinta microdeletii SCN1A asociate cu modele dismorfice usoare si rezistenta crescuta la tratament a convulsiilor. Modelul a fost denumit sindromul Dravet plus. (8)

A fost propusa si o etiologie imunomediata in sindromul Dravet, de la descoperirea mutatiei genei SCN1A in sindromul Rasmunssen si sindromul Hemiplegiei-hemiconvulsive. (7)

Factori de risc

Vaccinarea, in particular pentru pertussis, a fost implicata direct in etiologia encefalopatiei cu convulsii refractare si afectarea intelectului. In 90% din aceste cazuri rare, au fost identificate mutatiile genei SCN1A, iar aparitia sindromului Dravet la acesti copii a fost considerata doar o declansare prematura a simptomelor in cazuri care deja exista mutatia. (5)

Mecanism fiziopatologic

Modelele animale ale sindromului Dravet manifesta: convulsii spontane, deficite motorii, ataxie si deces prematur. Curentii de sodiu sunt semnificativ redusi in interneuronii inhibitori in hipocampus si cortex, dar cu importanta mai redusa in celulele piramidale hipocampice. Neuronii piramidali corticali excitatori raman neafectati, in timp ce neuronii corticali inhibitori au afectata activitatea canalelor de sodiu. Reducerea curentilor de sodiu in interneuronii hipocampusului si cei corticali GABAergici conduce la alterarea modelelor de eliberare a impulsurilor si hiperexcitabilitatea generala. (6) (3)

Au fost studiati cu atentie si mediatorii imuni-inflamatori in epileptogeneza, convulsiile febrile si unele epilepsii cronice. Sindromul Dravet poate reprezenta un model pentru intelegerea inflamatiei in epileptogeneza si a febrei, ca factori provocatori-convulsivi. Influenta altor factori de mediu, cum este vaccinarea poate reprezenta o alta pista de cercetare a factorilor imuni in epileptogeneza. (4)

Patologia asociata

Sindromul Dravet este rar asociat cu alte conditii, de exemplu:

• sindromul Rud,
• neurofibromatoza de tip 1,
• boala cardiaca congenitala,
• deficienta hormonului de crestere
• hemofilia. (3)

Semne si simptoame

Epidemiologie

Sindromul Dravet este o conditie rara. Incidenta este de 1:40.000 in populatia generala. Barbatii sunt mai frecvent afectati decat femeile. Printre pacientii cu epilepsie, incidenta este intre 3-5% in primul an de viata si de 7% pana la varsta de 3 ani. Istoricul familial de epilepsie sau convulsii febrile este prezent la aproximativ 25% dintre cazuri. O gena SCN1A mutanta nu poate fi identificata la 20% dintre pacientii care intrunesc criteriile diagnostice ale sindromului, fiind posibila si implicarea altor gene. (5)

Istoricul bolii

Simptomele debuteaza in primul an de viata sau mai frecvent in primele 6 luni, prin convulsii tonico-clonice aproape intotdeauna declansate de febra la un copil de altfel normal. Un numar semnificativ de pacienti cu sindrom Dravet au istoric familial de conditii convulsive sau convulsii febrile. Intre 1 si 4 ani de viata apar si alte convulsii febrile si afebrile. Convulsiile afebrile sunt mai frecvent unilaterale, tonico-clonice sau secundar generalizate, evoluand spre alte tipuri de epilepsie incluzand:

• miocloniile,
• absenta atipica,
• convulsiile atonice,
• convulsiile partiale
• status epilepticus convulsiv.

Status epilepticus recurent provocat intotdeauna de febra este un eveniment frecvent. Convulsiile mioclonice nu sunt prezente invariabil la debut. In majoritatea cazurilor, episoadele convulsive au o origine focala. Convulsiile generalizate sunt absente tipice. Convulsiile tonice sunt foarte rare. Convulsiile si in particular convulsiile mioclonice apar frecvent in primii 5 ani de viata si sunt rezistente la medicamente. Unele medicamente precum:

• carbamazepina
• lamotrigina
• fenobarbitalul
• fenitoina

pot exacerba epilepsia. Epilepsia are tendinta de a se ameliora in timp. (5) (3)

Dezvoltarea psihomotorie timpurie este normala inainte de debutul convulsiilor, dar in al doilea an de viata intervine stagnarea dezvoltarii. Mai tarziu devine aparenta:

• regresia,
• acompaniata de hiperactivitate,
• deteriorarea limbajului si
• retardul mental cu semne piramidale secundare. (7)

Unii pacienti cu sindrom Dravet prezinta o forma mai usoara cu epilepsie mioclonica mai putin severa, convulsii tonico-clonice mai putin frecvente sau status epilepticus, retard mental usor si doar ataxie tranzitorie (epilepsia mioclonica severa borderline). (4)

Dezvoltarea cognitiva a copiilor cu sindrom Dravet este constant compromisa. In primul an de viata, pacientii sunt complet normali dar in cel de-al doilea an stagnarea sau incetinirea dezvoltarii psihomotorii este evidenta. In aceasta perioada este observata prezenta anomaliilor comportamentale manifestate mai ales prin hiperactivitate si mai rar prin modele autiste. In primul an de boala, functiile motorii si vizuomotorii sunt mai bine prezervate decat aptitudinile verbale care sunt constant compromise. Etiologia anomaliilor cognitive si comportamentale nu este clara. Factorii de risc pentru prezenta retardului motor sunt:

• debutul epilepsiei in primul an de viata,
• recurenta crescuta a convulsiilor,
• status epilepticus
• prezenta altor convulsii minore aditionale.

Alte simptome neurologice, cum sunt ataxia progresiva si semnele piramidale dau acestor pacienti un aspect caracteristic. (4) (2)

Conditii comorbide

Spectrul autismului si tulburarile comunicarii:
Multe studii din literatura demonstreaza:

• intarzierea neurodezvoltarii,
• regresia psihomotorie,
• dificultatile comportamentale,
• problemele limbajului si ale comunicarii,
• caracteristicele autiste si
• anomaliile integrarii senzoriale la pacientii afectati de sindromul Dravet. (3)

Cardiovascular:
Au fost descrise diferite anomalii cardiovasculare la pacientii cu sindrom Dravet si familiile lor, incluzand:

• interval Q-T prelungit,
• tahicardie sau bradicardie,
• atrezia tricuspidei,
• valva aortica bicuspida,
• defect atrial septal
• stenoza pulmonara.

Aceste anomalii asociate se pot rezolva spontan in primul an de viata. (4)

Sanatatea dentara:
Acesti pacienti pot prezenta:

• malocluzie (13%),
• eruptie dentara tardiva (20%),
• bruxism (20%),
• iar cativa copii au dinti malformati si infectii orale.

Disautonomia:
Disfunctia autonoma este observata adesea la copiii cu sindrom Dravet, de exemplu:

• dilatarea pupilara,
• episoade de eritem,
• dificultatile golirii stomacului,
• reglarea temperaturii corpului si transpiratia. (8)

Coordonarea, cresterea si nutritia:
Este foarte intalnita constipatia la acesti copii, dificultatile alimentatiei si conditii ortopedice, precum deformarile plantei in pes valgus/pes plannus. Prezinta de asemenea:

• hipotonie,
• hipertonie,
• laxitatea articulatiilor,
• ataxie.

Infectiile si tulburarile imunologice:

• Infectiile tractului respirator sunt frecvent raportate;
• gastrita si infectiile tractului urinar sunt de asemenea o problema.
• 13% dintre pacienti au probleme imunologice. (3) (1)

Somnul:
Tulburarile somnului sunt observate adesea la acesti pacienti, incluzand:

• insomnia (20%),
• trezirile premature (28%),
• convulsiile nocturne (50%)
• apnea in somn (52%).

Mortalitatea si decesul subit in epilepsie:
Rata mortalitatii a fost raportata la 3,7%. Varsta medie a decesului este 4,6 ani, cea mai frecventa fiind de 2 ani. Cauza mortii este decesul subit epileptic. Putini mor in urma cetoacidozei si a accidentelor legate de convulsii. (4)

Diagnostic

Sindromul Dravet este un diagnostic clinic iar absenta unei mutatii in gena SCN1A la pacientul simptomatic nu exclude diagnosticul. Clinic sindromul Dravet trebuie suspectat la un copil de altfel normal, care prezinta convulsii cu durata lunga si debut in primii ani de viata, urmate de diferite stadii de afectare a neurodezvoltarii. In aceste cazuri trebuie cautate mutatiile genei SCN1A. (7)

Electroencefalograma:
La debutul simptomelor EEG este normala. Dupa recurenta convulsiilor febrile si afebrile, anomaliile devin constante, focale sau multifocale (varfuri multifocale, varfuri si unde, polivarfuri si descarcari de unde si o incetinire a activitatii de fond). Stimularea intermitenta luminoasa poate fi pozitiva chiar inainte de varsta de 1 an. Fotosensibilitatea nu este constanta in evolutia bolii. In general activitatea paroxistica generala tinde sa dispara in starea de veghe dar este proeminenta in timpul somnului.
Anomaliile EEG ictale sunt sugestive pentru sindrom. Descarcarile EEG sunt bilaterale. (2)

Imagistica creierului:
Studiile de neuroimagistica (CT si IRM) nu arata leziuni tipice ale creierului chiar daca anomaliile exista. La o minoritate dintre pacienti imagistica cerebrala a aratat anomalii structurale:

• scleroza hipocampusului
• displazia corticala
• atrofia.

Nu este clar daca aceste anomalii sunt specifice si legate de durata, varsta de debut si frecventa convulsiilor in aceasta conditie. (6) (4)

Studiul SPECT a fost efectuat la putine cazuri si a aratat zone de hipoperfuzie bilaterale sau unilaterale. Aceste zone hipoperfuzate nu se coreleaza clar cu anomaliile EEG. In termeni neuropatologici, exista o malformatie cerebrala subtila la acesti pacienti, descoperita in unele cazuri. Nu este clar daca aceste elemente se coreleaza cu disfunctia genei SCN1A. (5)

Diagnostic diferential

Diagnosticul diferential trebuie sa considere:

• convulsiile febrile simple,
• epilepsia mioclonica benigna
• progresiva.

Convulsiile febrile simple au debutul mai ales intre 6 si 18 luni, cu episoade tonico-clonice sub 15 minute. Debutul convulsiile febrile in sindromul Dravet este in primele 6 luni, sunt mai unilaterale, clonice si cu durata lunga.
Epilepsia mioclonica benigna este acompaniata de varfuri generalizate si unde pe EEG iar atacurile mioclonice sunt singura manifestare ictala. Statusul neurologic este normal.
Epilepsiile mioclonice progresive pot fi excluse datorita agravarii progresive a simptomelor si a prezentei semnelor disfunctiei metabolice si a encefalopatiei progresive.
Se poate efectua o biopsie cutanata pentru a exclude ceroidolipofuscinoza sau o boala mitocondriala. (8)

Tratament

Nu exista niciun tratament eficient folosit pentru acesti pacienti, modalitatile terapeutice fiind limitate. Nu se cunoaste de ce aceasta conditie este atat de puternic rezistenta la medicamente. Unele medicamente cum sunt: fenobarbitalul, fenitoina, carbamazepina si lamotrigina pot exacerba convulsiile. Valproatul, clobazamul si topiramatul sunt cele mai frecvent folosite cu un anume rezultat. Stiripentol este considerat util. Terapiile alternative cum este dieta cetogena, au fost incercate, dar rezultatele sunt controversate.

Ca masura preventiva, baile calde trebuie evitate la copiii mici, iar ochelarii de soare sau orice alta metoda de a reduce fotosensibilitatea cand este prezenta, se pot dovedi utile. (3) (8)

Prognostic

Prognosticul este nefavorabil in majoritatea cazurilor. Toti pacientii au convulsii rezistente la medicamente, care tind sa persiste toata viata. Convulsiile febrile se opresc iar alte tipuri convulsive devin mai putin evidente in a doua decada de viata. Anomaliile EEG sunt persistente.

Convulsiile mioclonice sunt foarte rezistente la terapie iar o perioada mai lunga de recurenta a acestora este asociata cu afectarea mai severa neuropsihiatrica. Retardul mental este constant alaturi de alte simptome neurologice, precum ataxia si spasticitatea. Convulsiile sunt de lunga durata, status epilepticus si recurenta mare a episoadelor, mai ales in primii ani de viata, deterioreaza functiile creierului contribuind la problemele neurologice ale acestor pacienti. (5)