Sindromul Holt-Oram

Sindromul Holt-Oram denumit si sindromul inima-mina este o afectiune ereditara caracterizata prin anomalii ale membrelor superioare si inimii. Cercetatorii Holt si Oram l-au descris pentru prima data in 1960 la o familie de 4 generatii cu defecte septale atriale si anomalii ale membrelor superioare.

Sindromul este ereditar ca o boala autosomala dominanta complet penetranta. Afectiunea se datoreaza mutatiilor in factorul de transcriptie TBX5 care este important in dezvoltarea cordului si a membrelor superioare. Sechelele patofiziologice sunt rezultatul direct al malformatiilor cordului si membrelor superioare. Nu se cunosc factori de mediu care sa contribuie.

Sindromul este prezent de la nastere. Implicarea subtila a membrelor poate sa nu fie aparenta clinic pina tardiv in viata fata de simptomele cardiace. Boala cardiaca de conducere este progresiva odata cu virsta. Sunturile intracardiace semnificative sunt asociate cu moartea subita sau dezvoltarea hipertensiunii pulmonare si a sindromului Eisenmenger. Prima manifestare clinica a bolii poate fi insuficienta cardiaca, aritmiile cardiace si endocardita infectioasa. Morbiditatea fizica si psihologica considerabila poate fi asociata cu anomaliile membrelor. Sindromul Holt-Oram nu are o predilectie pentru un anumit sex.

Tratamentul este directionat spre defectele cardiace, se va stabili o diagnoza corecta si completa alaturi de consilierea pacientului si a familiei. Tratamentul pentru insuficienta cardiaca congestiva include diuretice, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei si digoxina. Este indicata suplimentarea cu fier a pacientilor cu boala cardiaca cianotica. Profilaxia endocarditei bacteriene este administrata la pacientii cu sindrom Holt-Oram in functie de conditia cardiaca.

Terapia chirurgicala este necesara pentru repararea defectelor cardiace si a celor musculoscheletale. Se vor lua masuri adecvate pentru a preveni deformarea progresiva a membrelor si corectarea deformarii existente. Optiunile chirurgicale pentru corectarea anomaliilor miinii depind de virsta si gradul de malformare.

Patogenie si cauze

Dezvoltarea defectuoasa a embrionului (aplazie, hipoplazie, fuziune) rezulta printr-un spectru larg de fenotipuri, incluzind absenta policelui sau trifalangia, brate scurte si focomelia. Sindromul este asociat cu dezvoltarea defectiva a cordului care implica defecte septale atriale, de tipul doi, bloc cardiac de grade variate sau ambele.
Sindromul este mostenit ca o boala dominanta autosomala care este complet penetranta. Se datoreaza mutatiilor in factorul de transcriptie TBX5 care este implicat in dezvoltarea cordului si a membrelor superioare. Nu se cunosc factori de mediu care sa contribuie la declansarea bolii.

Implicarea membrelor superioare.
Desi manifestarile clinice sunt variabile, anomaliile membrelor superioare sunt intotdeauna prezente. Anomaliile pot fi unilaterale sau bilaterale si asimetrice si pot implica oasele radiale, carpiene sau tenare. Aplazia, hipoplazia, fuziunea sau anomaliile de dezvoltare ale acestor oase produce un spectru de fenotipuri, incluzind trifalangia sau degetele absente. Ocazional melformatiile membrelor superioare pot fi suficient de severe pentru a produce focomelia (o malformatie in care miinile sunt atasate strins la corp) - denumita sindromul pseudothalidomidei. Cele mai importante elemente la bolnavii cu sindrom Holt-Oram sunt malformatiile sau fuziunile oaselor carpale. Anomaliile oaselor carpale sunt singurele prezente la toate persoanele, desi acestea pot fi evidente doar pe radiografie la unii bolnavi.

Implicarea cardiaca.
Aproximativ 75% dintre pacienti au o anomalie cardiaca. La cei mai multi pacienti anomalia este un defect septal atrial sau unul ventricular septal, care variaza ca numar, dimensiune si localizare. Defectul septal atrial este de obicei de tipul secundar, in timp ce cel ventricular tinde sa apara in septul muscular trabeculat. Anomaliile cardiace pot sa includa defecte de conducere cum este progresiunea spre blocul atrioventricular si fibrilatia ventriculara. Aceste anomalii sunt observate chiar in absenta defectelor septale.

Semne si simptome

Istoricul medical. Elementele fizice ale sindromului Holt-Oram variaza in functie de severitatea malformatiilor cardiace si ale membrelor superioare. Persoanele cu defecte cardiace congenitale severe se pot manifesta in perioada neonatala. Anomaliile pot fi detectate si in utero folosind echografia fetala. Simptomele cardiace depind de tipul de defect cardiac congenital. Defectul atrial septal este cel mai intilnit in acest sindrom. Severitatea malformatiilor cardiace si ale membrelor apar sa fie corelate pozitiv. In cazurile sporadice de sindrom Holt-Oram si parintii trebuie examinati pentru malformatii ale membrelor.

Examenul fizic.

Deformarile membrelor superioare:
- sunt prezente intotdeauna dar pot fi unilaterale sau bilaterale
- anomaliile cordului sting sunt mai severe de obicei decit cele ale cordului drept sau bratelor
- lungime inegala a bratelor prin aplazie, hipoplazie, fuziune sau dezvoltare anormala a oaselor carpale, radiale si tenare
- pronatia anormala si supinatie anormala
- trifalangie sau degete absente
- opozitia anormala a policelui
- focomelia (lipirea bratelor de corp)
- restrictionarea articulatiei umarului.

Afectarea cardiaca:
- gradicardie, puls neregulat - fibrilatie atriala si extrasistole
- dedublarea larga, fixa a zgomotului Z2 cardiac
- murmur sistolic pulmonar
- murmur holosistolic.

Anomalii implicind urmatoarele sunt indicatori ca sindromul Holt-Oram poate fi exclus:
- osul ulnar, membrele inferioare, rinichii
- globii oculari, auzul, craniofaciale, ale vertebrelor.

Inteligenta este normala.

A fost dezvoltat un sistem de scor pentru a cuantifica severitatea bolii.

Pentru sistemul scheletal:
0 - fara anormalitati la examinarea fizica si radiologica
1 - anomalii minore, incluzind eminenta tenara redusa, clinodactilie sau hipoplazia policelui
3 - prezenta bratelor cu absenta a mai multor oase
4 - focomelia.

Pentru anomaliile cardiace:
0 - asimptometic, fara anomalii fizice
1 - defecte ale conducerii
2 - anomalii structurale ale cordului care nu necesita chirurgie
3 - anomalii structurale cardiace care necesita chirurgie dar nu sunt amenintatoare de viata
4 - malformatii potential letale.

Complicatiile sindromului Holt-Oram cuprind:
- insuficienta cardiaca, tahiaritmia, anomaliile de conducere care pun pacientii la risc in anestezie
- contracturile si deformarile
- problemele psihice secundare dizabilitatii.

Diagnostic

Studii de laborator

- sunt necesare teste de singe pentru genetica moleculara la pacientii cu acest sindrom.

Studii imagistice.

Radiografia membrelor superioare. Scapula poate fi mica cu anomalii ale regiunii acromiale, cu articulatie cocaroclaviculara proeminenta si fosa glenoida mica. Humerusul poate fi hipoplazic sau absent la pacientii cu focomelie. Epicondilii pot fi mari iar capul humeral deformat cu neregularitati epifiziale. Sinostoza radioulnara si humeroulnara, hipoplazia radiala sau absenta si absenta ulnara sunt raportate. Anomaliile scafoidului sunt comune si includ hipoplazia si osificarea bipartita. La fetusul normal osul scafoid central fuzioneaza de obicei cu scafoidul. Pot fi prezente oase carpiene aditionale. Alte anomalii carpiene constau in absenta, hipoplazia, largirea, neregularitatea si fuziunea.
Radiografia toracica este normala sau arata un defect cardiac.

Ecografia Doppler este utilizata pentru a demonstra defectul cardiac primitiv si malformatiile cardiace asociate. Permite evaluarea unor valori hemodinamice cum este fluxul de singe si presiunea in camere.

Rezonanta magnetica nucleara ajuta la definirea anomaliilor cardiace si scheletale. Poate confirma hipoplazia musculara si ajuta la diferentierea implicarii musculare fata de afectiunile neuromusculare.

Electrocardiografia arata largirea cardiaca atriala si ventriculara prin defecte septale. Tulburarile ritmului cardiac includ tahiaritmia si bradiaritmia. Sunt predominante blocurile cardiace de gradul I, II si III, bradicardia sinusala. Investigarea Holter arata tahicardia paroxistica mai ales cea atriala. Se descopera ocazional pauze sinusale si stop sinusal. Testul este important pentru pacientii cu istoric de sincopa.

Cariotiparea si studiile moleculare pot ajuta la demonstrarea mutatiei genice.

Diagnosticul prenatal. Amniocenteza si biopsia vililor corionici poate fi indicata in functie de istoricul familial. Ultrasonografia fetala poate arata anomalii scheletice sugestive pentru sindrom. Diagnosticul prenatal este indicat in familii cu sindrom Holt-Oram.

Proceduri efectuate.

Cateterizarea cardiaca si angiografia sunt efectuate la pacienti selectionati la care elementele ecocardiografice sunt neconcluzive sau este nevoie de o investigatie hemodinamica mai atenta. Complicatiile in timpul procedurii includ ruptura vaselor de singe, tahiaritmia, bradiaritmiile si ocluzia vasculara. Problemele postcateterizarii includ hemoragii, ruperea vasculara dupa umflarea balonului, durere, greata si varsaturi si obstrcutie arteriala si venoasa prin tromboza sau spasm.

Diagnosticul diferential se face cu urmatoarele afectiuni: defect septal atrial, atrezia, cresterea deficitara, hipoplazia genitala, anemia Fanconi, embriopatia la thalidomida, defecte vertebrale, imperforatia de anus, fistula traheoesofagiana, displazia renala si radiala.

Tratament

Terapia este indreptata spre manifestarile cardiace, se va stabili un diagnostic complet si se va indica consilierea familiei si a pacientului.

Terapia chirurgicala.

Cele mai multe defecte cardiace cum sunt defectul septal atrial si cel ventricular sunt reparabile prin chirurgie de corectie daca hipertensiunea pulmonara sau insuficienta ventriculara nu s-au dezvoltat. Defectele septale fara sunturi hemodinamice semnificative nu necesita corectie. Copiii cu anomalii ale membrelor severe pot necesita interventii ortopedice si protezarea membrelor scurte.

Terapia medicala.

Defectul cardiac si efectele sale indica terapia. De exemplu insuficienta cardiaca congestiva necesita diuretice, inhibitori ai enzimelor de conversie a angiotensinei si digoxina. Pentru pacientii cu boala cianotica cardiaca se indica suplimentarea fierului. Endocardita infectioasa este prevenita prin terapia speciala antibiotica.

Diureticele elimina fluidul retinut si scad presarcina. Exemple: furosemid, spironolactona, amilorid. Inhibitorii enzimei de conversie reduc postsarcina si scad remodelarea cardiaca care agraveaza insuficienta cardiaca cronica. Exemple: captopril.
Glicozidele cardiace amelioreaza simptomele, aplica un efect inotropic pozitiv in inima normala si la cea cu insuficienta. Cresc impulsurile vagale eferente, reduc tonusul simpatic si cresc frecventa sinusala. Exemple: digoxina.

Prognostic.

Prognosticul este in general bun, dar depinde de anomaliile cardiace. Sunturile intracardiace semnificative pot fi asociate cu decesul subit sau dezvoltarea hipertensiunii pulmonare si a sindromului Eisenmenger. Prima manifestare clinica poate fi chiar insuficienta cardiaca, aritmiile cardiace sau endocardita infectioasa. Morbiditatea fizica si psihica poate fi considerabila mai ales in cazurile severe.

Nici o medicatie nu este eficienta in tratarea defectelor anatomice la pacientii cu sindrom Holt-Oram. Profilaxia antibiotica trebuie aplicata dupa standardele Asociatiei Americane de Cardiologie. Anticoagularea este indicata la pacientii cu hipertensiune pulmonara. Cardioversia, terapia antiaritmica farmacologica sau anticoagulantele trebuie administrate la pacientii cu fibrilatie atriala.

Aceasta afectiune congenitala este prezenta de la nastere, dar poate fi trecuta cu vederea daca nu sunt malformatii ale membrelor semnificative. Conducerea cardiaca se altereaza cu virsta. Persoanele de virsta mijlocie se prezinta adesea cu bloc atrioventricular semnificativ sau fibrilatie atriala.

Parintii care doresc sa procreeze trebuie avertizati asupra riscului de 1 la 3 de a dezvolta un copil cu reducere semnificativa a membrelor superioare, cu riscul de 1 la 22 de focomelie. Daca este prezent un defect septal atrial riscul de anomalii ale membrelor superioare grave este mai mare decit pentru defectul ventricular. Severitatea este mai mare daca parintele care transmite mutatia este mama.