Sindromul Pfeiffer

Sindromul Pfeiffer este o anomalie genetica caracterizata de fuziunea prematura a unor oase ale craniului (craniosinostoza). Este denumit dupa Rudolf Arthur Pfeiffer care in 1964 a descris o lista de caracteristici care includeau sinostoza coronara, turibrahicefalia (frunte inalta) si hipoplazia maxilara (ochi de aspect bulbucat datorita oaselor obrazului nedezvoltate). (7)

Aceasta fuziune prematura nu permite dezvoltarea normala a craniului si afecteaza forma capului si a fetei. Sindromul Pfeiffer afecteaza de asemenea oasele miinilor si picioarelor. (1)

Multe dintre caracteristicele faciale ale sindromului Pfeiffer sunt rezultatul fuziunii premature a oaselor craniene. Dezvoltarea anormala a acestor oase duce la ochi de aspect bulbucat, frunte inalta si mandibula superioara slab dezvoltata cu nas aplatizat. Mai mult de jumatate din copiii cu sindrom Pfeiffer au surditate si probleme dentare.

Sindromul Pfeiffer afecteaza aproximativ 1 din 100.000 de persoane. Este mostenit in model autosomal dominant, ceea ce inseamna ca o singura copie din gena afectata este suficienta pentru a determina conditia. (1)

Ingrijirea unui copil cu sindrom Pfeiffer este foarte complexa si necesita o echipa medicala craniofaciala. In functie de severitatea conditiei, copilul poate necesita rearanjarea oaselor craniene, mutarea anterioara mediofaciala, chirurgia mandibulara si corectarea problemelor oculare. (5)

Cauze si factori de risc

Sindromul Pfeiffer este rezultatul mutatiilor genelor FGFR1 si FGFR2. Aceste gene contin instructiuni pentru sinteza proteinelor cunoscute drept receptori de crestere fibroblastici 1 si 2. Printre multiplele lor functii, aceste proteine semnalizeaza celulelor imature sa devina celule osoase in timpul dezvoltarii embrionare. O mutatie in una din cele doua gene altereaza functia proteinelor si determina semnalizare prelungita, promovind fuziunea prematura a oaselor craniene si afectind astfel dezvoltarea oaselor de la miini si picioare. (2)

Sindromul Pfeiffer tip 1 este determinat de mutatiile in genele FGFR1 sau 2. Tipurile 2 si 3 sunt determinate de mutatiile in gena FGFR2 si nu au fost asociate cu modificari ale genei FGFR1.
Conditia este mostenita autosomal dominant. (1)

Semne si simptome

Multe dintre caracteristicele faciale descrise de Pfeiffer sunt secundare fuziunii premature a suturilor coronara si lambdoida si ocazional a suturii sagitale, ducind la o forma anormala a capului. Capul nu se poate dezvolta normal, ducind la proptoza ochilor si hipertelorism, hipoplazie mandibulara cu malocluzie clasa III, exorbitism, strabism, piramida nazala deprimata si turribrahicefalie. Aproximativ 50% dintre copiii cu acest sindrom au surditate si probleme dentare. Degetele mari ale picioarelor si ale miinilor sunt late si indoite invers fata de restul degetelor. Sunt comune degetele neobisnuit de scurte (bradidactilia), fuziunea interdigitala (sindactilia), vertebrele cervicale si lombare fuzionate si anomaliile humerusului, pelvisului si articulatiei radioulnare, cit si despicatura palatina. (4)

Alte anomalii asociate pot cuprinde retardul mental, urechi implantate jos, hidrocefalie, hernia cerebelara si cerebrala, stenoza canalului auditiv extern sau atrezia, infectii recurente otice si anomalii infrecvente ale organelor interne, cu ar fi: hidronefroza, rinichi pelvin si vezicula biliara hipoplazica. Anomaliile vederii pot fi o caracteristica primara, datorita proptozei sau secundara, datorita presiunii intracraniene crescute. Pacientii cu sindrom Pfeiffer pot manifesta obstructii ale cailor aeriene superioare legate de hipoplazia mediofaciala si obstructie nazala secundara; anomaliile traheale au fost raportate infrecvent. (5) (6)

Examen fizic

Examenul fizic trebuie sa cuprinda greutatea, inaltimea, circumferinta capului, forma capului, pozitionarea capului, tonusul muscular, miscarile, zgomotele aeriene, examenului fundului de ochi, elementele cavitatii orale, morfologia faciala si a extremitatilor.
O anamneza completa incluzind sarcina, nasterea si familia pacientului si o evaluare sistemica, functionala si estetica sunt vitale pentru un prognostic de succes. (5)

Complicatii

Caracteristicele aditionale ale pacientilor cuprind apneea obstructiva in somn (legata de oasele nedezvoltate mediofacial), surditate de conducere, risc ridicat de boala de reflux gastroesofagian, intirzieri ale dezvoltarii neurologice si incidenta mare a anomaliilor coloanei cervicale. Acesti copii pot dezvolta malformatii Chiari. O malformatie Chiari poate determina apnee centrala de somn, cu nivel scazut al oxigenului cerebral mai ales noaptea. (3)

Clasificarea sindromului Pfeiffer

Sindromul Pfeiffer este impartit in trei subtipuri, in functie de severitatea fenotipului.
Tipul I, cunoscut si sub termenul de sindromul Pfieffer clasic are simptomele clasice: brahicefalie, hipoplazia mediofaciala si anomalii ale degetelor de la miini si picioare. Cei mai multi indivizi cu acest sindrom au inteligenta normala si o durata normala a vietii.
Tipul 2 consta din deformare trilobata a capului (in frunza de trifoi), proptoza severa, anomalii ale degetelor de la miini si picioare, anchiloza a cotului sau sinostoza, intirziere staturo-ponderala si neurologica si complicatii neurologice. Capul trilobat poate determina limitarea dezvoltarii creierului, iar proptoza extrema poate cauza afectarea severa a vederii.
Tipul 3 este similar tipul 2 fara capul trilobat, facind diagnosticul dificil de stabilit. Tipurile 2 si 3 au aparut in cazuri sporadice si au risc crescut de deces prematur datorita afectarii neurologice severe si a problemelor respiratorii.
Poate apare suprapunerea clinica intre cele 3 tipuri. (2)

Diagnostic

Consiliere si testare genetica

Diagnosticul se bazeaza pe prezenta craniosinostozei si a degetelor anormale. Datorita variabilitatii clinice mari, chiar in aceeasi familie, datele moleculare pot fi importante pentru fenotipul clinic si confirmarea diagnosticului. Copiii cu sindrom craniofacial suspectat trebuie investigati genetic incluzind analiza prezentei mutatiei genelor: FGFR1 (exon7), FGFR2 (exon 8), FGFR2 (exon 10) si FGFR3 (exon 7). (4)

Teste imagistice

Imagistica este importanta in evaluarea anomaliilor craniene ale pacientului. Scanarea CT este mai utila pentru evaluarea anomaliilor osoase, iar RMN-ul aduce date importante pentru a evaluarea cerebrala si a presiunii intracraniene. Studiul 3D imbunatateste vizualizarea deformarilor osoase. (6)

Diagnostic diferential

Diagnosticul diferential cuprinde sindroamele caracterizate de craniosinostoza (Apert, Carpenter, Crouzon si displazia Thanatoforica). Interesant, mutatiile aceleiasi gene FGFR pot determina sindroame diferite de craniosinostoza, implicind un mecanism patologic comun. (5)

Diagnosticul prenatal

Sindromul Pfeiffer este o boala autosomal dominanta mostenita, astfel copiii unei persoane cu Pfeiffer au risc de 50% de a mosteni sindromul. Recomandarile pentru evaluarea parintilor unui copil afectat cu o mutatie aparent de novo (fara alte cazuri in familie) cuprind: examen clinic, radiografie si evaluare genetica. Toate cazurile de sindrom Pfeiffer tip 3 si 2 apar prin mutatii genetice de novo. Virsta paterna inaintata poate fi un factor de risc. Avortul terapeutic poate fi o optiune inainte de viabilitatea fatului. Daca se alege continuarea sarcinii, se recomanda evaluarea echografica periodica a anomaliilor. (2)

Tratament

Tratamentul primar pentru anomaliile craniofaciale asociate cu craniosinostoza este reconstructia chirurgicala care necesita de obicei o serie de proceduri in mai multi pasi.

Chirurgia craniului

In primul an de viata suturile sinostotice ale craniului sunt eliberate. In craniosinostoza sindromica prina interventie chirurgicala se face la 3 luni de viata. Scopul chirurgiei este decompresia creierului si remodelarea craniului si daca este necesar, elongarea si expansiunea orbitelor osoase. Pe masura ce copilul creste, remodelarea craniului este necesara. Tratamentul chirurgical precoce poate reduce riscul de complicatii secundare cum este hidrocefalia. (6)

Chirurgia mediofaciala

In al doilea stadiu se efectueaza chirurgia mediofaciala pentru a reduce exoftalmia si hipoplazia mediofaciala. Cea mai utilizata interventie pentru mutarea oaselor faciale este operatia LeFort III. Aceasta nu este efectuata inainte de virsta de 6-8 ani. Principalele indicatii ale operatiei cuprind apneea obstructiva in somn care nu poate fi ameliorata fara chirurgie sau aspectul estetic deranjant pentru pacient. In aceasta operatie, oasele mediofaciale sunt taiate de-a lungul virfului nasului, de-a lungul orbitelor si a oaselor obrajilor. Aceste sectiuni sunt facute printr-o incizie unica. O alta incizie poate fi efectuata pe palatul osos in cavitatea bucala. Nu exista cicatrici cutanate pe fata copilului. Oasele sunt mutate apoi in pozitia lor finala si fixate in pozitie cu suruburi si placi sau mutate progresiv printr-un proces denumit fixare rigida externa. Alegerea tehnicii folosite depinde de virsta copilului si distanta la care trebuie mutate oasele. (7) (3)

Apneea obstructiva in somn

Copiii cu sindrom Pfeiffer au frecvent apnee obstructiva in somn datorita nedezvoltarii mediofaciale. Copilul trebuie monitorizat pentru a se descoperi aceasta complicatie. In cazurile usoare de apnee in somn, medicamentele pot fi suficiente pentru a imbunatati respiratia. Daca obstructia este mai severa, amigdalectomia sau masca cu presiune continua pozitiva a aerului ajuta la ameliorarea simptomelor. Uneori poate fi necesara traheostoma pentru a asigura o respiratie adecvata. Operatia LeFort III poate fi necesara pe masura ce copilul creste, pentru a trata apneea sau a permite inlocuirea unei traheostome efectuata in copilarie. (3)

Protectia ochilor

Chirurgia de protejare a ochilor poate fi necesara. Aceasta poate cuprinde tarsorafia pleoapelor (procedura in care pleoapele sunt partial apropiate prin suturi pentru a ingusta fanta palpebrala) sau apropierea oaselor fronto-orbitare ale fruntii si jumatatii superioare a orbitei osoase. (4)

Anomaliile dentare

Articularea anormala cuvintelor este secundara malocluziei dentare de clasa III. Toate sunetele anterioare sunt distorsionate sau inlocuite. Vocea ragusita este frecventa si asociata problemelor traheale. Rezonanta hiponazala este de asemenea intilnita adesea datorita stenozei coanale si/ sau a nazofaringelui ingust. Tehnicile de chirurgie mediofaciala pot ameliora articulatia si rezonanta vocii. (7)

Prognostic

Sindromul Pfeiffer are un prognostic ce depinde de severitatea anomaliilor asociate. Tipul 1 are in general un prognostic bun, iar cu un tratament adecvat, majoritatea copiilor au o inteligenta normala, aspect estetic bun si o viata normala. Tipurile 2 si 3 nu sunt de obicei compatibile cu viata, iar decesul survine precoce. (5)