Sindromul tumoral hipofizar

Sindromul tumoral hipofizar reprezintă ansamblul de semne şi simptome determinate de apariţia unei formaţiuni tumorale compresive, la nivel selar (locul în care se află hipofiza) sau supraselar. Clinic se poate manifesta prin efecte ale excesului de hormoni hipofizari secretaţi de formaţiunea compresivă, ale deficitului de hormoni cauzat de compresia ţesutului sănătos sau prin consecinţe ale compresiunii asupra structurilor vecine. Principala cauză este adenomul hipofizar (peste 95% din cazuri), de aceea articolul este prezentat din perspectiva acestuia. Tratamentul variază în funcţie de dimensiune, tipul celular şi caracterul recidivant al tumorii.

Importanţa acestei patologii este susţinută de studiile postmortem care arată o distribuţie a adenoamelor hipofizare la aproximativ 25% din populaţie; majoritatea fiind asimptomatici.

Anatomia şi fiziologia hipofizei

Hipofiza sau glanda pituitară este o parte esenţială a sistemului endocrin.

Are dimensiuni reduse (diametru între 1-1. 5 cm, greutate 0. 5-1 g) și este localizată la baza encefalului, la nivelul şeii turceşti a osului sfenoid, în fosa pituitară (o depresiune a osului sfenoid). Vine în raport inferior cu sinusul sfenoidal; lateral, de ambele părţi, se găseşte sinusul cavernos, traversat de nervul oculomotor (III), nervul trohlear (IV) şi abducens (VI) - responsabili de mişcările ochilor şi ridicarea pleoapei superioare (III); ramurile oftalmică şi maxilară ale nervului trigemen (V) - care asigură sensibilitatea la nivelul feţei; artera carotidă internă înconjurată de plexul simpatic. Superior, fosa pituitară este acoperită de diafragmul selar - parte a durei mater (meninge), cu inervaţie bogată; deasupra se găseşte chiasma optică (formată din încrucişarea ramurilor nazale ale nervului optic).

Hipofiza este alcătuită din adenohipofiză sau lobul anterior (2/3 din hipofiză) şi neurohipofiză sau lobul posterior, având origine embriologică diferită. Lobul intermediar (situat între cele două) este slab dezvoltat la om (aproximativ 1% din hipofiză). (4)

Secreţia hormonală a hipofizei este reglată de hipotalamus (prin hormoni stimulatori şi inhibitori) precum şi de hormonii secretaţi de glandele din periferie care exercită un feedback pozitiv (stimularea de către estradiolul produs la nivelul ovarului a secreţiei de hormon luteinizant, responsabil de declanşarea ovulaţiei) sau feedback negativ (inhibarea secreţiei de hormoni hipofizari de nivelele crescute de hormoni corespondenţi). Controlul hipotalamic se face prin intermediul tijei pituitare, alcătuită din axoni ai unor neuroni din hipotalamus (ce formează tractul nervos hipotalamo-hipofizar) şi vase (sistemul port hipotalamo-hipofizar). Din punct de vedere anatomic şi funcţional, relaţia intre hipotalamus şi hipofiză se poate sistematiza în două unităţi distincte: sistemul hipotalamo-neurohipofizar şi sistemul hipotalamo-adenohipofizar.

Sistemul hipotalamo-neurohipofizar

Nucleii magnocelulari din hipotalamus sunt cei care produc ADH (hormonul antidiuretic - împiedică pierderea excesivă de apă prin urină) şi oxitocina (stimulează contracţia uterului şi expulzarea laptelui din glanda mamară) . Axonii acestora trec prin tija pituitară ajungând la nivelul neurohipofizei. Hormonii produşi la nivel hipotalamic sunt transportaţi prin axoni la neurohipofiză, unde sunt depozitaţi. Prin urmare, se înţelege că neurohipofiza nu are funcţie secretorie, având doar rol de depozit pentru hormonii hipotalamici pe care îi eliberează în circulaţie în funcţie de necesităţile organismului.

Sistemul hipotalamo-adenohipofizar

Nucleii parvocelulari hipotalamici secretă aşa-numiţii hormoni hipofizotropi care au efect stimulator sau inhibitor al secreţiei hipofizare.
Hormonii stimulatori, numiţi şi liberine, sunt reprezentaţi de somatoliberina (GHRH - growth hormone releasing hormone) - stimulează secreţia de GH (growth hormone - hormonul de creştere sau STH - hormon somatotrop); tiroliberina (TRH) - stimulează secreţia de TSH (thyroid stimulating hormone) şi prolactină (PRL); corticoliberina (CRH) - reglează secreţia de ACTH (adrenocorticotropic hormone); gonadoliberina (GnRH) - controlul secreţiei FSH (hormonul foliculo-stimulant) şi LH (hormonul luteinizant).

Hormonii hipotalamici inhibitori sunt somatostatina (SS) ce inhibă secreţia GH şi dopamina-inhibă secreţia prolactinei.

Hormonii reglatori hipotalamici ajung la nivelul adenohipofizei prin transport prin sistemul port hipotalamo-hipofizar. Acest sistem este format din capilare şi vase portale lungi. Capilarele au peretele fenestrat - pot intra şi ieşi hormonii. Astfel, la nivel hipotalamic, hormonii pătrund în capilarele de la acest nivel, ce se unesc formând vasele portale lungi (fără perete fenestrat) - localizate la nivelul tijei pituitare. Ajunse la adenohipofiză, vasele se capilarizează, din nou au fenestre ce permit ieşirea hormonilor şi acţiunea asupra celulelor adenohipofizei.

Hormonii adenohipofizari sunt eliberaţi în sânge, ajung la nivelul receptorilor membranari ai celulelor ţintă, asupra cărora determină efecte specifice. Din punctul de vedere al acţiunii, produşii de secreţie hipofizară pot fi împărţiţi în hormoni cu acţiune directă (GH şi PRL) şi cei cu acţiune indirectă, prin stimularea secreţiei hormonale a altor glande (TSH, CRH, FSH şi LH).

• GH (sau hormonal somatotrop STH) acţionează fie direct, fie indirect (prin factorul de creştere insulin-like (IGF-1) a cărui sinteză hepatică o stimulează) determinând creşterea în înălţime a corpului şi influenţând metabolismul organismului; secreţia sa maximă se realizează în timpul somnului;
• prolactina (PRL) - fiziologic este secretată doar în sarcină (pregăteşte glanda mamară pentru lactaţie) şi alăptare (stimulează producţia de lapte matern);
• hormonul stimulator al tiroidei (TSH) are rolul de a creşte secreţia hormonilor tiroidieni, de a stimula creşterea vascularizaţiei şi a volumului tiroidei;
• hormonul adrenocorticotrop (ACTH) se secretă sub formă de proopiomelanocortină (POMC), alături de hormonul melanocito-stimulator (MSH-rol în pigmentarea cutanată); ACTH are rolul de a stimula secreţia glandei suprarenale, anume a hormonilor glucocorticoizi si androgeni (în mai mică măsură-stimulează secreţia de mineralocorticoizi); stimulează şi troficitatea glandei;
• hormonii gonadotropi (foliculo-stimulant FSH şi luteinizant LH) au acţiune diferită în funcţie de sex; FSH la femeie stimulează secreţia estrogenului şi maturarea foliculului ovarian, iar la bărbaţi stimulează formarea spermei; LH la femeie declanşează ovulaţia, iar la bărbat stimulează sinteza de testosteron.

Cauze

Etiologia sindromului tumoral hipofizar este variată. Cel mai frecvent (95%) este vorba despre un adenom hipofizar (tumoră benignă a hipofizei). Aceasta se dezvoltă dintr-o singură celulă a hipofizei care prezintă mutaţii la nivelul ADN, ceea ce face ca celula să nu mai respecte ordinea normală de creştere si multiplicare.

Din punct de vedere clinic, se pot clasifica în adenoame clinic funcţionale - secretă hormoni în exces şi apar modificări decelabile clinic şi clinic nefuncţionale - fie nu secretă nimic, fie secretă doar fragmente din hormoni ce nu au efecte în periferie. Se consideră că un adenom ce secretă continuu hormon foliculo stimulant (FSH) sau hormon luteinizant (LH) (normal secreţia se face pulsatil - perioade în care secreţia e mai crescută, urmate de o secreţie mai scăzută) nu are efecte asupra gonadelor (ovar, testicul). Adenoamele clinic funcţionale secretă cel mai frecvent prolactină, însă pot secreta oricare dintre hormonii hipofizari sau pot prezenta secreţie mixtă (ex. prolactină şi hormon de creştere).

Din punct de vedere imagistic şi neurochirurgical, clasificarea se face în funcţie de dimensiune: microdenoame (sub 1 cm) şi macroadenoame (peste 1 cm).

Alte etiologii ale sindromului hipofizar sunt reprezentate de:

• adenocarcinomul hipofizar - tumoră malignă a glandei hipofize (apare foarte rar şi necesită pentru diagnostic prezenţa metastazelor periferice cu histologie hipofizară);
• metastaze cerebrale ale unui cancer de sân (cel mai frecvent), bronhopulmonar sau alte neoplazii;
• craniofaringiomul - în perioada embrionară adenohipofiza se dezvoltă dintr-o evaginaţie a orofaringelui, numită punga lui Rathke; resturi ale acesteia se pot maligniza cu apariţia craniofaringiomului.

Semne şi simptome

Semnele şi simptomele pacientului cu tumoră hipofizară variază în funcţie de tipul tumorii, de dimensiune şi de secreţia acesteia.

Se pot clasifica în simptome şi semne neurologice, oftalmologice şi endocrino-metabolice.

Neurologice

Cefaleea (durerea de cap) este principalul simptom care aduce pacientul la medic. Este cauzată de distensia diafragmului selar (membrana bogat inervată care acoperă superior hipofiza). Deşi este un simptom nespecific (poate avea multiple alte cauze) prezintă anumite caracteristici care orientează spre patologia hipofizară: este localizată frontal (la nivelul frunţii), fronto-parietal sau retroorbital (în spatele ochilor); are caracter progresiv (din ce în ce mai rău şi mai des); iniţial poate ceda la medicaţie, pentru ca apoi să nu fie influenţată de acestea. Îşi schimbă caracteristicile când apar complicaţii: dispare când tumora erodează peretele inferior al şeii turceşti şi cade în sinusul sfenoidal sau se rupe diafragmul selar. Adenoamele de dimensiuni mari (macroadenoamele) pot determina sindrom de hipertensiune intracraniană (1) cu cefalee în cască, vărsături în jet, stare generală alterată, tulburări oftalmologice; mecanismul este fie direct - prin volumul tumorii, fie prin comprimarea ventriculilor cerebrali cu blocarea circuitului lichidului cefalorahidian.

Prin extinderea laterală a tumorii, aceasta poate comprima:

• sinusul cavernos cu apariţia trombozei de sinus cavernos;
• nervii oculomotori care traversează sinusul cavernos cauzând diplopie (vedere dublă) sau ptoză palpebrală (cade pleoapa superioară);
• artera carotidă internă, cu reducerea fluxului sangvin cerebral.

Superior, tumora poate afecta hipotalamusul cu apariţia sindromului hipotalamic cu simptome variate. (2)

Oftalmologice

Se descrie apariţia sindromului opto-chiasmatic. Mecanismul este compresiunea chiasmei optice sau a bandeletelor optice (fibre nervoase implicate în vedere). Într-o primă fază apare discromatopsia pentru culoarea roşie (scăderea percepţiei vizuale numai pentru această culoare). În evoluţie, se constată cvadranopsia bitemporală (nu vede în cadranul supero-extern al câmpului vizual) urmată de hemianopsia bitemporală (nu vede în jumătatea externă a câmpului vizual de ambele părţi).

Dereglarea echilibrului hormonal

Un adenom poate influenţa homeostazia hormonală prin două mecanisme: fie prin secreţia de hormoni în exces, fie prin comprimarea structurilor hipofizare normale cu apariţia insuficienţei hipofizare. O situaţie particulară este aceea în care un adenom comprimă tija pituitară (care face legătura între hipotalamus și hipofiză), cu pierderea controlului dopaminergic al secreţiei de prolactină (absenţa dopaminei, care inhibă secreţia prolactinei face ca prolactina să fie secretată excesiv de către celulele normale ale hipofizei), situaţie denumită hiperprolactinemie de defrenare.

Hipersecreţia de hormoni de către un adenom hipofizar se manifestă clinic prin exacerbarea efectelor periferice ale hormonului, astfel:

• excesul de hormon de creştere determină gigantism în perioada înainte de închiderea cartilajelor de creştere şi acromegalie post pubertar;
• excesul de prolactină se traduce clinic prin alterări ale ciclului menstrual, galactoree şi infertilitate la femeie; la bărbat determină ginecomastie, tulburări de dinamică sexuală şi infertilitate;
• adenomul hipofizar secretant de corticotropină (ACTH) determină boala Cushing (hipercorticism central, parte a sindromului Cushing); clinic se traduce prin fenomenele excesului de glucocorticoizi;
• excesul de hormoni tirotropi (TSH) cauzat de un adenom se caracterizează prin hipertiroidism de tip central şi apariţia guşei.

În cazul în care adenomul determină insuficienţă hipofizară, clinic apar simptomele şi semnele caracteristice deficitului hormonal prezent, astfel:

• hormonul de creştere insuficient determină la copil întârzierea creşterii ce poate merge până la nanism hipofizar (armonic - proporţiile corpului sunt păstrate); la adult, prin absenţa efectului anabolic proteic şi al creşterii glicemiei la nevoie, apar o serie de manifestări nespecifice: astenie, oboseală, scăderea tonusului muscular, atrofie musculară, crize de hipoglicemie;
• ddeficitul de corticotripină (ACTH) determină insuficienţă corticosuprarenaliană cu deficit de cortizol si androgeni (hormonii mineralocorticoizi sunt normali întrucât ACTH reglează doar o mică parte a secreţiei lor);
• insuficienţa tirotropă determină un hipotiroidism central cu scăderea metabolismului bazal, somnolenţă, constipaţie, piele uscată, păr friabil;
• lipsa hormonilor gonadotropi (FSH, LH) cauzează la femei tulburări de ciclu şi amenoree; la bărbați - ginecomastie, atrofie testiculară, tulburări de dinamică sexuală.

Diagnostic

Manifestările clinice trezesc suspiciunea unei formaţiuni hipofizare.

În continuare se pot efectua dozări hormonale, pentru a caracteriza tumora (atât pentru adenomul clinic funcţional, cât şi pentru cele compresive care determină insuficienţă hipofizară).

Imagistic, se pot diagnostica în principal prin două metode: imagistică prin rezonanţă magnetică (RMN) sau radiografie de şa turcească. Prima metodă este de elecţie şi identifică şi adenoamele de dimensiuni mici (microadenoame), precum şi efectele asupra structurilor învecinate. Radiografia este diagnostică doar când adenomul a atins dimensiuni mai mari (mai ales macroadenoame). Ea nu vizualizează direct hipofiza, ci analizează modificările produse asupra conturului structurilor vecine.

Computer tomografia (CT) se poate efectua de asemenea, fiind indicată în lipsa RMN.

Tratament

Un adenom hipofizar se poate trata chirurgical, medicamentos sau prin radioterapie, în funcţie de caracteristicile sale una dintre metode fiind de elecţie.

Tratamentul chirurgical

Chirurgia este preferată în majoritatea cazurilor. Abordul se poate face transsfenoidal (în cazul în care tumora are dimensiuni mai mici) sau transfrontal sau transparietal (în cazul tumorilor mari). A doua metodă este însoţită de un risc mai mare al apariţiei complicaţiilor (infecţii, leziuni nervoase, diabet insipid postoperator=deficit de hormon antidiuretic tranzitor sau permanent).

Tratamentul medicamentos

Este orientat pe două linii: inhibarea hipersecreţiei şi tratarea insuficienţei hipofizare.

Preparatele cu inhibitori scad secreţia adenomului şi reduc dimensiunile acestuia. Se pot administra înainte de intervenţia chirurgicală pentru a reduce dimensiunile formaţiunii tumorale.
Inhibarea medicamentoasă a hipersecreţiei de prolactină în prolactinom (adenom secretant de prolactină) este principala metodă terapeutică a acestuia. Aceasta se realizează prin agonişti dopaminergici (bromocriptina, cabergolina). De asemenea, în cazul hiperprolactinemiei de defrenare (descrisă mai sus) se folosesc aceeiaşi agonişti, însă sunt necesari în doze mai mici.

Adenomul secretant de hormon de creştere răspunde la terapia cu analogi de somatostatină (octreotid, lantreotid), însă tratamentul chirurgical este de elecţie. Întrucât adenomul are la origine o celulă secretantă de hormon de creştere (GH), prezintă receptori pentru somatostatină (fiziologic inhibă secreţia de GH), iar administrarea acestor medicamente inhibă secreţia şi scade dimensiunile adenomului. Tot în cadrul unui adenom secretant de hormon de creştere administrarea de antagonişti ai receptorilor periferici ai hormonului (ex. Pegvisomant) poate scădea efectele clinice ale excesului hormonal.

În insuficienţa hipofizară secundară substituţia hormonală se face în funcţie de linia deficitară. (5)

Radioterapia

Radiologia convenţională reprezintă a doua linie de tratament, rezervată situaţiilor în care chirurgia nu poate fi utilizată. Este folosită în situaţia în care pacientul prezintă contraindicaţie de efectuare a anesteziei generale (stare generală alterată cu patologie severă asociată) sau în situaţia în care postoperator rămân resturi tumorale. Mecanismul este distrugerea celulelor folosind radiaţii ionizante; de aici şi numeroasele efecte adverse asociate procedurii. (3)

Radiochirurgia (gama knife) este o metodă de radioterapie ţintită tridimensională, mai greu accesibilă.

Prognostic

În situaţia în care adenomul a fost scos în totalitate, fără lezarea hipofizei normale, prognosticul este foarte bun.