Sindromul Von Hippel Lindau

Sindromul von Hippel Lindau este un sindrom genetic cu transmitere autozomal dominantă care predispune individul către dezvoltarea unei largi varietăți de tumori la nivelul mai multor țesuturi, organe și sisteme.

Cel mai frecvent afectați sunt:

• rinichii
• glandele suprarenale
• sistemul nervos central
• ochiul
• urechea internă
• epididimul
• pancreasul.

Sindromul von Hippel Lindau este asociat cu:

• carcinom renal
• feocromocitom
• hemangioblastoame ale sistemului nervos central
• angioame retiniene
• tumori de sac endolimfatic
• chisturi de pancreas
• tumori solide ale pancreasului.

Epidemiologie

Frecvența acestui sindrom atinge 1 la fiecare 36.000 de născuți vii și are o penetranță de 90% până la vârsta de 65 de ani. Aceasta înseamnă că, un pacient afectat de sindromul von Hippel Lindau va dezvolta una sau mai multe tipuri de tumori până la vârsta de 65 de ani. Înainte de era computer tomografiei și a altor modalități de diagnostic imagistic, precum și înainte de realizarea screening-ului prin diferite metode, durata medie de supraviețuire a pacienților cu von Hippel Lindau atingea foarte rar 50 de ani. Cauza morții acestor pacienți era în principal reprezentată de metastazele carcinomului renal, pe al doilea loc situându-se patologia asociată hemangioblastoamelor de sistem nervos central. La ora actuală însă, odată cu îmbunătățirea mijloacelor de diagnostic și screening, rata de supraviețuire a crescut simțitor, apropiindu-se de speranța de viață a populației generale.

Nu s-au detectat încă factori de risc care predispun la sindromul Von Hippel Lindau, cu excepția istoricului familial, acest sindrom fiind ereditar.

Factori genetici

Sindromul von Hippel Lindau este un sindrom cu transmitere autozomal dominantă determinat de o mutație la nivelul genei VHL. Această genă a fost identificată pentru prima dată în 1993, fiind o genă supresoare tumorală. Defectele acestei gene se asociază în principal cu carcinomul renal. Funcțiile acestei gene includ:

• reglarea angiogenezei
• ubiquitinarea proteinelor
• funcții importante în cadrul mitozei celulare.

Este localizată pe brațul scurt al cromozomului 3.

Prezentare clinică

Sindromul Von Hippel Lindau este asociat cu tumori în multiple organe:

• rinichi
• glandă suprarenală
• sistem nervos central
• ochi, ureche internă
• epididim
• pancreas.

Cu ajutorul metodelor moderne de imagistică și al testării genetice, foarte mulți indivizi sunt diagnosticați încă din perioada asimptomatică. Diagnosticul continuă însă să fie bazat pe criterii clinice. Indivizii cu un istoric familial pozitiv pentru von Hippel Lindau sunt considerați afectați dacă prin testul de screening se diagnostichează un hemangioblastom de sistem nervos central (inclusiv situat la nivelul retinei), feocromocitom sau formațiuni tumorale la nivel renal.

Pacienții care sunt diagnosticați de novo, fără un sitoric familial pozitiv pentru von Hippel Lindau, trebuie să aibă obligatoriu două sau mai multe hemangioblastoame la nivelul sistemului nervos central sau manifestări neurologice asociate cu o tumoră viscerală. Astfel se îndeplinesc criteriile de diagnostic.

Afectarea sistemului nervos central

Hemangioblastoamele sunt cele mai frecvente tumori de sistem nervos central la pacienții cu sindrom von Hippel Lindau. Sunt și cele mai frecvente tumori din totalitatea tumorilor date de acest sindrom, afectând peste 80% din pacienți. Media de vârstă la care sunt descoperite prima dată este de 33 de ani. Aceste leziuni sunt benigne, însă constituie o cauză importantă de morbiditate datorită efectului de volum care determină hipertensiune intracraniană. Aceste hemangioblastoame se pot dezvolta oriunde la nivelul axei craniospinale și pot determina edem și alte simptome în funcție de localizarea pe această axă. Cel mai frecvent determină hipertensiune intracraniană, ale cărei principale manifestări sunt vărsături neprecedate de senzație de greață, însoțite de cefalee, care nu este calmată de vărsătură. Pacientul poate prezenta convulsii, tulburări de conștiență și fotofobie.

Manifestări retiniene

Hemangioblastoamele retiniene apar la 60% dintre pacienții cu sindrom von Hippel Lindau. Pot fi multifocale sau bilaterale și apar devreme, fiind diagnosticate în jurul vârstei de 25 de ani. Sunt benigne însă simptomatice, putând duce la pierderea vederii.

Manifestări la nivelul urechii interne

Apar la 11% dintre pacienți, tumorile de sac endolimfatic nefiind atât de frecvente ca celelalte manifestări ale acestui sindrom. Pot determina tulburări de auz și probleme de echilibru.

Leziuni viscerale

Rinichii

Pacienții cu sindrom von Hippel Lindau sunt predispuși atât către boala renală polichistică, cât și către tumori solide ale rinichiului care pot fi maligne în 25 până la 45% din cazuri. Chisturile renale nu au potențial de malignizare însă determină efecte locale care pot duce chiar până la insuficiență renală acută. Carcinomul renal este o cauză semnificativă a mortalității la pacienții cu von Hippel Lindau și în cazul în care nu este tratat, determină metastaze în 13 până la 42% din cazuri. Aceste manifestări renale pot fi multifocale și bilaterale inclusiv carcinom renal bilateral. Media vârstei la care se diagnostichează afectarea renală este 39 de ani.

Glandele suprarenale

Feocromocitomul apare la 20% dintre pacienți. Poate apărea ca tumori multiple și/sau bilaterale și poate determina și leziuni extra suprarenale precum paraganglioame. Media de diagnostic este în jurul vârstei de 30 de ani.

Pancreasul

Majoritatea leziunilor pancreatice asociate cu sindromul von Hippel Lindau sunt de tip chistic și din punct de vedere histologic sunt clasificate drept chistadenoame seroase. Aceste leziuni chistice pot fi fie singulare fie multiple și apar la 17- 56% dintre pacienți. Leziunile chistice pancreatice nu au potențial de malignizare însă pot înlocui suficientă masă de țesut pancreatic încât să determine insuficiență pancreatică endocrină și/sau exocrină sau compresia duodenului și/sau a ductelor biliare.

Leziunile tumorale solide pancreatice sunt de asemenea asociate cu acest sindrom, în special tumorile neuroendocrine pancreatice, care sunt întotdeauna nefuncționale din punct de vedere secretor, însă au potențial foarte mare de malignizare. Apar la 12-17% dintre pacienți, iar 17% dintre pacienții care dezvoltă acest tip de tumori vor face cancer. În ciuda potențialului lor mare de malignizare, tumorile pancreatice neuroendocrine sunt o cauză rară de deces la pacienții cu von Hippel Lindau. Se pot găsi și asociații între tumorile pancreatice neuroendocrine și feocromocitom.

Chistadenoamele

Chistadenoamele de ligamente largi sunt frecvente la femeile cu sindrom von Hippel Lindau apărând pe traiectul ligamentului larg care susține ovarul. Chistadenoamele epididimale apar la bărbați fiind benigne și tipic asimptomatice, însă sunt foarte frecvente, apărând la 60% dintre pacienți.

Metode de diagnostic

Mutațiile genetice care determină sindromul von Hippel Lindau pot fi detectate printr-o varietate de teste genetice de analiză a ADN-ului. Dintre acestea amintim metoda Southern Blot cantitativă pentru detectarea delețiilor și rearanjamentelor genetice și secvențierea completă a genelor de la nivelul limfocitelor obținute din sânge periferic. Datorită îmbunătățirilor metodelor de analiză genetică, rata de detecție a mutațiilor genetice în cazul indivizilor afectați atinge 100%.

Testele biochimice pot fi utilizate pentru detectarea feocromocitoamelor. Înainte de orice altă intervenție, se determină la acești pacienți niveul metanefrinelor urinare pe 24 de ore în paralel cu nivelul plasmatic al metanefrinelor. În cazul tumorilor pancreatice neuroendocrine, testele biochimice nu au nicio utilitate, întrucât aceste tumori nu sunt secretoare.

Teste imagistice

Rezonanța magnetică este cel mai util test în identificarea și urmărirea hemangioblastoamelor de la nivelul sistemului nervos central.
Leziunile retiniene sunt evaluate cu ajutorul oftalmoscopului, oftalmoscopiile fiind efectuate la intervale regulate în cazul acestor pacienți, întrucât leziunile retiniene, deși benigne, pot duce în timp la pierderea vederii.
Tumorile de sac endolimfatic pot fi detectate prin imagistica prin rezonanță magnetică și/sau CT-ul canalului auditiv intern, aceste metode de imagistică fiind folosite și pentru urmărirea pacienților la care s-au detectat aceste tipuri de tumori.
CT-ul abdominal este standardul de aur în ce privește identificarea și urmărirea leziunilor viscerale. CT-ul abdominal se folosește și ca metodă de screening datorită faptului că este capabil să detecteze toate manifestările viscerale ale sindromului von Hippel Lindau în urma unei singure ședințe de scanare.
Deși RMN-ul nu este utilizat ca metodă primară de screening pentru leziunile viscerale, este foarte util în cazul pacienților cu alergie la substanță de contrast și pentru analiza în detaliu a unor leziuni observate și neelucidate pe CT.
Leziunile pancreatice chistice pot fi detectate foarte ușor cu ajutorul RMN sau CT. Aceste chiste pancreatice sunt benigne, fiind din punct de vedere histologic chistadenoame seroase. Masele chistice nu se umplu cu contrast la CT. Pe RMN sunt prezente cu hipersemnal în T2.
Spre deosebire de leziunile chistice, tumorile pancreatice neuroendocrine solide au potențial ridicat de malignizare și trebuie supravegheate și urmărite atent cu ajutorul metodelor imagistice, fie prin CT cu substanțăd e contrast, fie prin RMN. Se încarcă omogen cu contrast la CT și sunt localizate în general la nivelul capului pancreasului.
Leziunile renale sunt analizate tot prin RMN și CT cu substanță de contrast care diferențiază leziunile tumorale solide de chisturile hemoragice. RMN-ul este o metodă adjuvantă în acest caz, preferându-se CT-ul ca metodă de screening.
Masele tumorale de la nivelul glandelor suprarenale sunt ușor identificabile cu CT care este recomandat în special pacienților cu anomalii biochimice, în special cu nivele ridicate de catecolamine. La pacienții cu CT negativ pentru glandele suprarenale dar cu nivele ridicate de catecolamine în sânge, scanarea radioizotopică cu 131 meta-iodo-benzilguanidină (MIBG) este utilă pentru evidențierea paraganglioamelor extrasuprarenale.

Diagnostic diferențial

Se face cu alte boli care determină tumori la nivelul diferitelor țesuturi și organe:

• sindromul Birt- Hogg- Dube
• neoplazia endocrină multiplă
• paraganglioamele multiple
• neurofibromatoză
• feocromocitom
• boala renală polichistică
• scleroza tuberoasă
• metastaze coroidale
• telangiectazii renale
• macroanevrisme retiniene.

Hemangioblastoamele retiniene și de sistem nervos central sunt patognomonice pentru sindromul von Hippel Lindau, prezența lor fiind un punct cheie pentru diagnostic, diferențiindu-se astfel clar sindromul von Hippel Lindau de entități similare.
Neoplazia endocrină multiplă de tip II intră în diagnosticul diferențial al sindromului von Hippel Lindau cu feocromocitom manifest, fiind diferențiată de acesta prin prezența tumorilor paratiroide și a carcinomului medular tiroidian.
Paraganglioamele multiple se observă la indivizi cu mutații ale genei pentru succinat dehidrogenază. Sunt tumori endocrinologic active ale sistemului nervos simpatic care sunt din punct de vedere histopatologic identice cu feocromocitoamele. Apar în general la nivelul gâtului și capului, ceea ce le deosebește de feocromocitom care se localizează în general la nivelul glandelor suprarenale.
Boala renală polichistică autozomal dominantă dă leziuni renale foarte asemănătoare sindromului von Hippel Lindau însă chisturile în primul caz sunt mult mai numeroase iar arhitectura rinichilor este modificată, fiind afectată și funcția renală. Potențialul de malignizare în cazul bolii renale polichistice este foarte redus.
O mare problemă de diagnostic diferențial este diferențierea sindromului von Hippel Lindau de complexul sclerozei tuberoase care are drept principală tumoră caracteristică a sistemului nervos central angiomiolipomul. O altă deosebire este reprezentată și de leziunile cutanate pe care le dă scleroza tuberoasă și anume macule hipopigmentate, pete shagreen, fibroame periunghiale și adenoame sebacee, care nu se găsesc la pacienții cu sindrom von Hippel Lindau.

Managementul pacienților cu sindrom von Hippel Lindau

Datorită numărului mare de organe implicate și datorită varietății ridicate a leziunilor la acești pacienți, managementul indivizilor afectați este foarte complex fiind abordat de către o echipă multidisciplinară care trebuie să includă neurochirurgi, urologi, oftalmologi și chirurgi endocrinologi.

Se recomandă screening-ul pentru hemangioblastoamele sistemului nervos central și pentru hemangioblastoamele retiniene începând de la vârsta de 11 ani, anual, prin RMN, respectiv oftalmoscopie.
Pentru tumorile de sac endolimfatic screening-ul se începe în momentul debutului simptomelor și se face prin CT și/sau RMN al canalului auditiv intern și prin testare audiologică, anual.
Pentru afectarea renală (tumori chistice și solide) screening-ul se începe la vârsta de 18 ani și se face anual prin CT abdominal, în timp ce pentru feocromocitom se realizează screening tot de la vârsta de 18 ani, anual, prin teste biochimice și CT abdominal.

La momentul actual nu există protocol de screening în ce privește chistadenoamele epididimale și chistadenoamele de ligamente largi.

Managementul leziunilor viscerale

Tumorile renale pot fi bilaterale și multifocale. În momentul detectării acestor tumori, scopul primar este tratarea lor cât mai precoce în vederea prevenției metastazării. Se urmărește și conservarea funcției renale, maximizarea calității vieții și minimizarea morbidității și mortalității din cauza unor intervenții chirurgicale non-necesare. Intervenția chirurgicală se recomandă atunci când tumora a depășit pragul de 3 cm în diametru. Se folosește chirurgia nephron-sparing (de conservare a un număr cât mai mare de nefroni care constituie unitatea anatomică și funcțională a rinichiului).

În ce privește managementul feocromocitomului, trebuie luat în considerare faptul că aceste tumori pot fi și ele bilaterale și multiple și pot fi prezente adițional și paraganglioame. De aceea trebuie făcut un screening complet înainte de orice intervenție terapeutică pentru minimizarea riscului unei crize hipertensive la acești pacienți. Adrenalectomia totală laparoscopică sau adrenalectomia parțială sunt metodele preferate de tratament în aceste cazuri. În preoperator pacienții sunt tratați cu alfa și betablocante pentru prevenirea crizei hipertensive intraoperatorii.

Tumorile pancreatice neuroendocrine au în general management chirurgical datorită potențialului lor ridicat de malignizare. Însă, chirurgia pancreasului are un potențial ridicat de morbiditate și mortalitate din cauza naturii sale complexe. Din cauza faptului că aceste tumori sunt non-funcționale (nu sunt secretoare), rezecția trebuie realizată cu tact, la pacienți non-tarați, asupra căreia poate avea un potențial benefic de prelungire a calității vieții și reducere a riscului de metastazare.

Strategia de management actual a tumorilor pancreatice neuroendocrine ține cont de mărimea tumorii, mutațiile genetice specifice de la nivelul celulelor tumorale și timpul de dublare al tumorii. Fiecare din aceste criterii poate fi utilizat ca indicator de prognostic pentru metastazare. Nivelul seric de hormoni nu este o metodă de urmărire deoarece, marea majoritate a tumorilor pancreatice neuroendocrine sunt inactive.

Criteriile de prognostic sunt următoarele:

• tumoră de dimenisune mai mare sau egală cu 3 cm
• prezența unei mutații la nivelul exonului 3
• timp de dublare tumorală mai puțin de 500 de zile.

Dacă pacientul nu prezintă niciunul dintre aceste criterii, riscul de metastazare al tumorii pancreatice neuroendocrine este foarte redus prin urmare screening-ul prin examen clinic și radiologic (scanări CT cu substanță de contrast) va fi realizat la fiecare 2 sau 3 ani. În cazul în care pacientul prezintă un criteriu, se va efectua screening la fiecare 6 luni sau 1 an pentru evidențierea apariției unui al doilea criteriu de risc înalt pentru metastazare. În cazul în care pacientul prezintă două criterii sau pe toate trei, se impune managementul chirurgical al leziunii, deoarece tumora prezintă un irsc foarte înalt de transformare malignă și metastazare.

Tipul de operație la care este supus pacientul variază în funcție de dimensiunile și localizarea tumorii și ca punct de referință se ia ductul pancreatic principal. Ultrasonografia intraoperatorie este foarte utilă pentru determinarea relației pe care tumora o are cu ductul pancreatic principal. Extirparea chirurgicală a tumorii se face prin enucleerea acesteia sau prin rezecție pancreatică în nivelul marginilor de securitate oncologică. Enucleerea laparoscopică a tumorii și pancreatectomia distală sunt metodele chirurgicale cu cele mai bune rezultate.

Urmărire și prognostic

În cazul leziunilor renale, scanarea CT împreună cu anamneza detaliată și examen clinic complet trebuie realizate la intervale de 6-12 luni, intervențiile chirurgicale fiind recomandate pentru tumori renale solide cu diametrul mai mare de 3 cm.

Datorită numeroaselor modalități de screening și îmbunătățirii tehnicilor de imagistică și testare genetică, calitatea vieții pacienților cu sindrom von Hippel Lindau a crescut simțitor, rata de supraviețuire a acestora apropiindu-se de rata normală de supraviețuire a populației generale.