Steato-hepatita nonalcoolica

Steatohepatita nonalcoolica este o afectiune cronica a ficatului care determina incarcare grasa hepatica, factorii etiologici incriminati fiind altii dacat etanolul (raspunzator de steatohepatita alcoolica). Aceasta conditie patologica evolueaza de la steatoza simpla la steatohepatita nonalcoolica si ciroza.

Steatohepatita nonalcoolica apare in contextul sindromului X metabolic care este determinat de rezistenta la insulina, hiperlipidemie si hipertensiune arrteriala. Steatohepatita nonalcoolica a atins proportii epidemica in tarile vestice unde este cea mai cunoscuta cauza de boli hepatice cornice.

Diagnosticul si tratamentul steatohepatitei nonalcoolice si stransa corelatie cu sindromul metabolic au stimulat interesul pentru rolul acestei afectiuni in determinarea si progresia bolilor cardio-vasculare asa cum vom arata pe parcursul expunerii.

Epidemiologie

In randul populatiei adulte din tarile vestice aproximativ 20-30% dintre adulti prezinta steatohepatita nonalcoolica. Prevalenta acestei afectiuni este de 70-90% la persoanele obeze sau la cele cu diabet. Acesti pacienti au risc crescut de dezvoltare a fibrozei si cirozei hepatice.

Intr-un studiu bazat pe ecografie in nordul Italiei 75% dintre persoanele obeze au fost fost gasite cu steatoza hepatica. In plus 16% dintre persoanele cu o greutate normala care nu erau consumatori de alcool au avut incarcare grasa hepatica. Desi la adulti cele mai frecvente cauze sunt obezitatea si diabetul zaharat de tip 2, numarul copiilor care prezinta incarcare grasa hepatica este in crestere. In Anglia intre anii 1984 si 1994 s-a dublat numarul copiilor cu obezitate.

Patogeneza

Steatohepatita nonalcoolica este o afectiune specifica indivizilor obezi. Obezitatea centrala (viscerala) este cea care predispune cel mai mult la steatoza hepatica. Acizii grasi liberi sunt mobilizati mai usor de la nivelul grasimii viscerale decat din cea subcutanata, ei fiind drenati direct in ficat unde constituie materialul de sinteza a trigliceridelor.

Un alt factor incriminat in patogeneza acestei boli este rezistenta la insulina.

In dezvoltarea steatohepatitei sunt implicate doua mecanisme: stresul oxidativ produs de peroxidarea lipidica si eliberarea speciilor reactive de oxigen (ROS) si a citokinelor proinflamatorii.

Acizii grasi liberi sunt liganzi endogeni pentru receptorii peroxizomali. Severitatea steatohepatitei este corelata cu nivelele serice de acizi grasi liberi. La mamifere peroxizomii relizeaza oxidarea acizilor grasi liberi cu lanturi lungi. Rezulta specii reactive de oxigen (hidrogen peroxid si superoxid) precum si acizi grasi dicarboxilici care sunt toxici pentru mitocondrie, generand apoptoza si necroza.

Stresul oxidativ si citokinele proinflamatorii determina necroza si inflamatie, iar excesul de acizi grasi liberi conduc la activarea celulelor stelate care genereaza fibroza. La examenul histopatologic al fragmentelor de biopsie prelevate de la persoanele cu steatoza hepatica s-a observat ca exista o relatie de proportionalitate directa intre incarcarea grasa hepatica si numarul celulelor stelate activate.

Citokinele sunt celule proinflamatorii care in mod fiziologic sunt absente sau foarte putin numeroase in tesuturi. In familia citokinelor intra: interleukinele, factorul de necroza tumorala (TNF), interleukina 6, interferonul, interleukina-8, TGFβ. In steatohepatita alcoolica si in cea nonalcoolica citokina preponderent implicata este TNF-α care mediaza atat incarcarea grasa a ficatului cat si progresia spre insuficienta hepatica.

Rolul hipertensiunii arteriale in steatohepatita nonalcoolica poate fi explicat prin faptul ca angiotensina II (factor vasoconstrictor) determina producerea de TGF-β1 (transforming growth factor-β1) care contribuie la activarea celulelor stelate. Rezistenta la leptina (hormon produs de celula grasa implicata in rezistenta la insulina) este un alt factor raspunzator de fibrogeneza hepatica.

Mecanismul genetic
Susceptibilitatea genetica pentru steatohepatita nonalcoolica poate fi explicata prin supraexpresia enzimei 11β-hidroxisteroid dehidrogenaza de tip1 care controleaza activarea glucocorticoizilor in tesutul adipos conducand la fenotipul de obezitate centrala.

Etiopatogenie

Cel mai frecvent stetohepatita nonalcoolica este dscrisa in contextul sindromului metabolic.
O serie de alti factori mai rar incriminati pot determina aceasta afectiune.
Mai mult de 10% dintre pacientii cu bypass jejuno-ileal dezvolta steatohepatita nonalcoolica, fibroza hepatica si chiar insuficienta hepatica sau complicatii ale cirozei de obicei la 1-2 ani postoperator.

Chirurgia bariatrica reprezinta tratamentul modern pentru obezitatea morbida (BMI > 40). Insa la un sfert dintre pacienti s-a observat dezvoltarea steatohepatitei nonalcoolice al carei mecanism poate fi inteles prin mobilizarea masiva a acizilor grasi liberi postoperator avand drept consecinta incarcarea grasa hepatica.

Dietele drastice pot determina decompensare hepatica si ciroza.
Nutritia parenterala totala dupa rezectia de intestin subtire determina steatohepatita nonalcoolica la 15% dintre pacienti care pate fi explicata prin scaderea ponderala si eliberarea masiva de acizi grasi liberi, la care s-ar putea asocia contaminarea intestinala bacteriana cu eliberarea TNFα.

Medicamentele
Cel mai cunoscut medicament responsabil de aceasta reactie adversa este amiodarona. La 1% din pacientii care primesc amiodarona s-a constatat ficat pseudoalcoolic dupa o administre de 1 an. Ligandul receptorului de estrogeni, tamoxifen este implicat in steatoza hepatica. Insa multe dintre pacientele investigate au fost obeze astfel incat nu se poate stabili cu exactitate daca reala cauza a steatozei este obezitatea sau tamoxifenul.
Un studiu realizat in Brazilia sugereaza existenta unei relatii intre expunerea la substantele petrochimice la locul de munca; o parte dintre muncitori au prezentat imbunatatiri ale functiei si histologiei hepatice dupa scoatera din mediul toxic. Nu este suficient studiata legatura dintre aceste substante si dezvoltarea steatozei.

La pacientii cu lipodistrofia familiala este prezenta rezistenta severa la insulina. O parte dintre ei dezvolta steatohepatita cu corpi Mallory si degenerare a hepatocitelor.

Examenul clinic

Cei mai multi dintre pacienti sunt paucisimptomatici sau pot prezenta simptomatologie caracteristica bolilor hepatice cronice. Aproximativ 30% dintre pacienti acuza fatigabilitate si letargie, 30% prezinta disconfort epigastric (in absenta colelitiazei), iar 50% din totalul pacientilor sunt asimptomatici.

Anamneza trebuie minutios realizata pentru a ne informa despre consumul de alcool. Istoricul antecedentelor patologice este foarte important: prezenta bolilor asocite cu sindromul metabolic (diabetul zaharat de tip 2, dislipidemie si hipertensiune). De asemenea este important daca pacientul are antecedente de obezitate, durata acesteia si dieta folosita pentru scaderea in greutate.

Examenul fizic nu aduce informatii concludente. La palparea ficatului nu se deceleaza semne care sa sugereze o afectiune hepatica, decat in cazul in care se dezvolta complicatiile cirozei.

In cazul pacientului cu steatohepatita nonalcoolica este important sa se determine greutatea acestuia si sa se calculeze indicele de masa corporala (BMI se determina pe baza greutatii si inaltimii). Totodata se calculeaza raportul talie : coapsa care este util in evaluarea obezitatii de tip central.

Diagnosticul

Diagnsticul steatohepatitei se bazeaza pe evidentierea ficatului gras ca sau fara steatohepatita si fibroza, cu excluderea consumului de alcool precum si a altor afectiuni care pot determina ficat stetozic (hepatita c).

Investigatiile de laborator

In steatohepatita nonalcoolica raportul AST : ALT (aspartat aminotransferaza : alanina aminotransferaza) este subunitar, in timp ce in cazul ficatului alcoolic raportul este supraunitar. In steatohepatita severa AST este adeseori mai mare decat ALT.
GGT (gamaglutamiltranspeptiaza) este crescuta atat in steatohepatita nonalcoolica cat si in cea alcoolica.
Foarte putini dintre pacientii cu stetohepatita nonalcoolica au volumul corpuscular eritrocitar mediu crescut, macrocitoza fiind un indicator al consumului de etanol.

Prezenta anticorpilor antihepatita C exclude diagnosticul de steatohepatita nonalcoolica. Patologia autoimuna trebuie investigata. Totodata se evalueaza gradul de incaracre hepatica cu fier, intrucat fierul poate provoca inflamatie si fibroza prin stresul oxidativ generat.

Investigatii imagistice

Cea mai simpla si mai putin costisitoare investigatie este ecografia abdominala. Aceasta poate identifica steatoza hepatica. Se pot evalua modificarile specifice cirozei: hipertensiunea portala, fibroza hepatica.

Biopsia hepatica

Este investigatia cu cea mai mare acuratete pentru diagnostic. Evidentiaza prezenta si severitatea steatohepatitei si extensia fibrozei. In urma examenului histopatologic se poate stadializa boala hepatica. Nu se poate preciza pe baza examenului histologic daca steatohepatita este de cauza alcoolica sau nonalcoolica.

Evolutie si complicatii

Steatohepatita nonalcoolica evolueaza spre ciroza hepatica. Cativa parametri clinici si de laborator sunt folositi pentru aprecierea severitatii si prognosticului. Varsta este cel mai important predictor al gradului de fibroza; sub 45 de ani fibroza nu este severa, dupa 50 de ani se evidentiaza fibroza septala. Alti factori sunt hipertensiunea si obezitatea centrala.

Plecand de la premisa ca steatoza hepatica se dezvolta pe fondul sindromului metabolic s-a dezvoltat interesul pentru implicarea acestei afectiuni in progresia afectiunilor cardiovasculare. Un studiu realizat pe 3497 de subiecti a aratat ca steatoza hepatica este puternic asociata cu procesul de ateroscleroza, examenul ecografic deceland placi aterosclerotice pe traiectul arterelor carotide. Pe fondul dislipidemiei acesti pacienti dezvolta afectiuni vasculare coronariene, cerebrovasculare si periferice.

Tratament

Tratamentul steatohepatitei nonalcoolice consta in scaderea ponderala, indepartarea medicamentelor si toxinelor, controlul afectiunilor metabolice asociate (diabetul zaharat si dislipidemia). Cateva studii au aratat ca dieta si exercitiul produc ameliorare a rezultatului ecografic, a testelor de laborator si a examenului histopatologic. Consilierea nutritionista intensiva favorizeaza scaderea ponderala si rezultatul histopatologic.

Desi este un factor incriminat in steatoza hepatica, chirurgia bariatrica determina scadere ponderala importanta si diminua rezistenta la insulina, amelioreaza dislipidemia, reduce mediatorii implicati in inflamatia si fibroza hepatica.

Cand factorul etiologic al steatohepatitei este un medicament, tratamentul consta in indepartarea agentului etiologic. Odata cu renuntarea la medicament progresia bolii este intrerupta, impiedicandu-se evolutia spre ciroza, iar arhitectura hepatica revine la normal.

Scaderea ponderala si exercitiul fizic

In aceasta afectiune este foarte importanta schimbarea stilului de viata al individului. Studiile au aratat ca scaderea ponderala, dieta hipolipidica si exercitiul fizic imbunatatesc si chiar normalizeaza testele hepatice.

Medicamente care cresc sensibilitatea la insulina

Intrucat steatoza hepatica este determinata de rezistenta la insulina medicamentele care faciliteaza rolul insulinei in organism sunt eficiente in tratamentul steatohepatitei nonalcoolice. Metforminul amelioreaza steatoza hepatica la obezi. Un studiu pilot despre metformin la pacientii cu steatohepatita nonalcoolica a relevat scaderea transaminazelor si scaderea volumului hepatic dupa 4 luni.

Tiazolidindionele au fost folosite in terapia steatohepatitei intrucat favorizeaza rolurile insulinei la nivelul tesuturilor mijlocind preluarea glucozei de catre muschi si diminua gluconeogeneza hepatica. Troglitazona un medicament de prima generatie dintre tiazolidindione a fost administrata observandu-se normalizarea testelor hpatice si refacere a histologiei hepatice, insa a fost retrasa de piata medicamentelor deoarece induce hepatotoxicitate rara dar severa. Rosiglitazona si pioglitazona sunt bine tolerate si determina rezultate satisfacatore crescand sensibilitatea la insulina si imbunatatesc testele hepatice. Inconvenientul folosirii acestor medicamente il reprezinta castigul ponderal (4-7. 3%) si dezvoltarea adipozitatii corporale. Desi se constata diminuarea steatozei si normalizarea titrului de trasaminaze hepatice, tiazolidindionele nu influenteaza necroinflamatia sau fibroza.

Antioxidantii

Medicamentele care reduc stresul oxidativ sunt eficiente pentru tratamentul steatozei. Vitamina E este un antioxidant eficient favorizand normalizarea nivelului transaminazelor, diminua steatoza si uneori ajuta la refacerea histologiei hepatice.
N-acetilcisteina, superoxid dismutaza si agonistii de PPAR-α (ragaglitazar) pot determina rezultate promitatoare dar studii suplimentare sunt necesare.

Transplantul hepatic

Pacientii cu boala hepatica in stadiu terminal trebuie considerati pentru transplant. Evolutia posttransplant a acestor pacienti este favorabila. Factorii de risc care ar putea produce stetoza recurenta posttransplant sunt numerosi: hipertrigliceridemia, obezitatea, diabetul zaharat si terapia cu glucocorticoizi.