Terapia infertilitatii: tehnologia reproducerii asistate

Infertilitatea afecteaza 14% dintre cuplurile de varsta reproductiva. Este definita prin imposibilitatea de a concepe la 1 an de activitate sexuala neprotejata in perioada ovulatiei. Aceasta definitie este bazata pe probabilitatea cumulativa a sarcinii.

• Fecundabilitatea unui ciclu este probabilitatea ca un singur ciclu menstrual sa se finalizeze cu o sarcina.
• Fecunditatea este probabilitatea unui singur ciclu de a se finalize cu sarcina viabila.

Asumand o probabilitate lunara de a concepe de 20%, sarcina cumulativa dupa 12 luni este 93%. Totusi, studiile arata ca acest numar este de fapt mai mic.

Fecundabilitatea si fecunditatea sunt dependente de multipli factori, dar cel mai important este varsta femeii. Fecundabilitatea scade pe masura ce numarul ovocitelor scade. Fecunditatea ciclului scade de asemenea, mai ales datorita cresterii avorturilor spontane. Numarul si calitatea ovocitelor femeii diminua cu varsta. Declinul incepe la 20 saptamani de gestatie, cand fetusul feminin are aproximativ 6 milioane de ovogonii. Acest numar scade cu 2 milioane la nastere si din nou la 300.000 la momentul pubertatii. Interesant, femela umana si-a pierdut majoritatea ovocitelor inainte de a fi capabila de reproducere. Astazi se considera ca rezerva de ovocite nu este regenerabila.

Dupa debutul pubertatii si a menstrelor, ovarul uman recruteaza cel putin 30-50 de ovocite in timpul fiecarui ciclu menstrual. Ovocitele intra in competitie intre ele pentru a deveni foliculul dominant si eventual pentru a elibera un ovul capabil de a fi fertilizat. Inainte de debutul menopauzei (10-15 ani) ciclurile menstruale se micsoreaza si apare pierderea foliculara rapida datorita recrutarii mai multor ovocite.

Rata nasterii la femeile din lume a scazut de la 106/1000/an in 1950 la 65/1000/an in 2001. Acest fenomen coincide cu cateva trenduri sociale cuprinzand casatoria tardiva, cresterea divorturilor, imbunatatirea contraceptiei si a accesului la planificarea familiala, ridicarea nivelului educational al femeilor si a cresterii fortei de munca feminine. Interesant, rata nasterii pe varste s-a modificat dramatic, la femeile intre 15-29 de ani scazand iar la cele intre 30-39 de ani crescand. Rata nasterii la femeile intre 40-44 ani a ramas neschimbata.

Efectul varstei barbatului asupra fertilitatii este mai putin clar. Astazi nu exista date suficiente pentru a arata o relatie directa intre varsta avansata a tatalui si prognosticul sarcinii. Totusi, in acest domeniu s-au efectuat foarte putine studii.

Testele diagnostice in evaluarea cuplului infertil

Cand se evalueaza un cuplu infertil, studiile diagnostice trebuie selectate. Daca istoricul este neclar atunci testele trebuie efectuate pe categorii de infertilitate.

Testele factorului masculin

Dupa un istoric medical si un examen fizic, analiza seminala este cel mai bun test pentru a evalua infertilitatea masculina. Pentru rezultate optime si constante, este necesara abstinenta cu 3-5 zile inainte de colectarea spermei. OMS a stabilit valori de referinta normale.

O alta metoda comuna folosita pentru evaluarea morfologiei este metoda Kruger. Desi nu pot fi folosite masuratori particulare pentru a discrimina intre barbatii fertili sau infertili, sansele infertilitatii masculine cresc cu cresterea numarului parametrilor seminali anormali.

Parametrii normali sunt:

• volumul - cel putin 2 ml sau mai mult
• concentratia spermei - 20 milioane/ml sau mai mult
• motilitatea - cel putin 50% sau mai mult cu progresie inainte
• morfologia - cel putin 30% sau mai mult forme normale
• celule sanguine albe - mai putine de un million/ml
• celule rotunde - mai putine de 5 milioane/ml.

Mai recent, alte teste au fost inventate pentru a evalua sperma. Testul Halosperm si testul structurii cromatinei spermei au fost indicate pentru evaluarea fragmentarii ADN spermei. Unele studii sugereaza ca o fragmentare de peste 30% este asociata cu o probabilitate mai mica de a initia o sarcina de catre barbat.

Testele ovulatiei

Femeile de varsta reproductiva care au cicluri menstruale regulate cu durata de 21-35 zile sunt cel mai probabil ovulatorii. Totusi, pentru pacientele care sunt mai obisnuite cu predictia ovulatiei pentru un act sexual la timp, acestea pot dori sa inceapa o monitorizare a temperaturii corporale bazale sau sa foloseasca teste de detectare a hormonului luteinizant.

Temperatura corporala bazala

O crestere cu 0,3-0,4°C a temperaturii rectale observata cu doua zile dupa varful hormonului luteinizant, care apare dupa ziua ovulatiei determina momentul corect al actului sexual. Masurarea trebuie facuta cu un termometru cu mercur special inainte de ridicarea din pat.

Testarea rezervei ovariene

Cateva teste simple pentru rezerva ovariana exista. Acestea cuprind masurarea hormonului folicular stimulant FSH, estradiolului E2 si a hormonului luteinizant LH. Daca FSH este mai mare de 15 mUI/ml sau estradiolul peste 75pg/ml prognosticul este negativ. Scanarile foliculului antral si ale volumului ovarian in ziua 3 pot fi folosite pentru a evalua rezerva, fiind simple si precise.

La pacientele peste 40 de ani sau la care rezerva ovariana este suspectata a fi mica, testul de provocare la citrate de clomifen poate fi efectuat. Citratul de clomifen este administrat in zilele 5-9 ale ciclului. Apoi se masoara FSH si estradiolul in ziua 3 si 10. Daca FSH este mai mare de 15 mUI/ml sau estradiolul este peste 75 pg/ml, rezultatele sunt anormale.

Testele pentru anomaliile endocrine sunt indicate cand femeia prezinta

• hirsutism sau caderea parului
• cistig in greutate anormal
• acnee sau piele uleioasa
• striuri purpurii pe abdomen
• poliurie, polidipsie, menstre neregulate
• intoleranta la frig sau caldura
• cefalee, probleme ale vederii sau lactatie fara sarcina.

Infertilitatea inexplicabila

Prin definitie, medicul pune diagnosticul de infertilitate inexplicabila dupa ce toate testele sunt efectuate, incluzand o laparoscopie diagnostica cu sau fara histeroscopie.

Tratament

Prevalenta infertilitatii in ultimii 30 de ani a fost stabila, dar tratamentul si cererile pentru servicii de infertilitate au crescut substantial in timp. Aceasta crestere se datoreaza catorva factori:

• modificarile demografice ale populatiei (cupluri in varsta care incearca sa conceapa)
• cresterea interesului si a accesului la servicii
• noile descoperiri in terapia infertilitatii.

Tratamentul factorului masculin:

Se va confirma orice rezultat anormal cu repetarea analizei spermei la cel putin 4 saptamani distanta. Media reformarii spermei in testiculi este 60 zile. Cum parametrii spermei pot fi afectati de boala acuta si factori de mediu, o spermograma repetata poate arata calitatea spermei in general. Daca rezultatele raman anormale, pacientul va fi dirijat catre un urolog pentru a fi evalua pentru cauze genetice, anatomice, hormonale sau infectioase. Daca volumul este sub 1 ml, se va considera ejacularea retrograda si se va obtine o analiza a urinei.

Daca concentratia spermei este sub 20 mlioane/ml iar motilitatea spermei este de 1 milion, inseminarea intrauterina este tratamentul de electie. Daca sperma are o motilitate mica, fertilizarea in vitro cu injectarea intracitoplasmatica a spermei poate fi necesara.

Tratamentul disfunctiei ovulatorii:

Daca pacienta are o rezerva ovariana normala, determinarea cauzei potentiale a defectului ovulatoriu este prudenta. In cazul unui index al masei corporale mic si nivele de gonadotropine scazute, castigul in greutate si diminuarea efortului fizic pot imbunatati fertilitatea. Daca oligomenoreea persista, inducerea ovulatiei poate fi facuta prin gonadotropinele exogene. Daca examenul fizic nu arata o anumita boala, inducerea ovulatiei este urmatorul tratament de electie.

Urmatoarele regimuri cu citrate clomifen sunt folosite pentru inducerea ovulatiei la pacientele cu disfunctie ovulatorie idiopatica:

• citrat de clomifen 50 mg in ziua 2-6 sau 5-9 a ciclului
• citrat de clomifen 100 mg in ziua 2-6 plus FSH in ziua 8
• citrat de clomifen plus gonadotropina corionica umana pentru inducerea ovulatiei
• nivele ridicate de androgeni: dexametazona 0, 25 mg pe zi plus citrate de clomifen
• hiperinsulinemie cu androgeni ridicati: metformin plus citrate de clomifen
• inhibitorii aromatazei s-au dovedit a fi la fel de buni ca si citratul de clomifen.

Scopul terapiei este de a obtine 3 cicluri ovulatorii; 50% dintre femei ar trebui sa ramana gravide in aceasta perioada in absenta altor anomalii. Daca conceptia nu a aparut dupa 3 cicluri de citrate de clomifen, ar trebui investigate alte cauze. Nu sunt recomandate mai mult de 6 cicluri consecutive datorita riscului de tumori ovariene si a ratei mici de sarcina dupa acest punct.

Studiile arata ca inceperea citratului de clomifen mai devreme, in zilele 2-3 si nu 5 este mai benefica pentru ca se conformeaza unei durate tipice a ciclului de 28 de zile. Zilele 2-3 promoveaza o ovulatie in zilele 12-16 care este mai fiziologica si poate evita ovulatia intarziata si maturitatea excesiva a ovocitului. Zilele 2-3 de clomifen permit ingrosarea endometrului la o rata mai fiziologica. Aceasta este un efect advers bine cunoscut al citratului de clomifen. Un endometru mai subtire de 7 mm a fost asociat cu o rata scazuta a sarcinilor.

Ovulatia poate fi indusa si cu FSH. In timpul acestor cicluri, FSH este inceput in ziua 3 iar pacientul este monitorizat pentru dezvoltarea a 1-2 foliculi dominant. Cand acestia au ajuns la o dimensiune adcvata, ovulatia este indusa hormonal si se efectueaza inseminarea.

Tratamentul bolii tubare:

Inseminarea in vitro ofera cea mai buna sansa pentru conceptie la pacientele cu boala tubara semnificativa. Frecvent este afectata doar o tuba, stimularea ovariana cu gonadotropine produce ovocite mature in ovarul de langa tuba normala. La pacientii cu boala moderata, liza laparoscopica a adeziunilor si procedurile trebuie efectuate pentru a normaliza functia.

Liza laparoscopica a adeziunilor ofera o oportunitate de a concepe natural sau cu terapie minima. Daca este prezenta doar ocluzia tubara, aceste obstructii pot fi reparate prin tuboplastie cu balon sub ghidare fluoroscopica similara cu angioplastia in cardiologie.

Tratamentul factorului cervical:

Inseminatiile intrauterine pot oferi o optiune rezonabila pentru tratament. Prezenta anticorpilor spermatici in femeie sau barbat indica aceasta tehnica. Daca anticorpii se afla in sperma, spalarea acesteia cu o solutie chimiotripsina/galactoza poate ameliora motilitatea.

Tratamentul factorului uterin:

O histeroscopie este necesara pentru a liza adeziunile sau a inlatura polipii endometriali sau fibroidele submucoase.

Tratamentul anomaliilor endocrine:

Se va normaliza functia endocrina inainte de incercarea conceptiei. Citratul de clomifen si suplimentarea progesteronului in faza luteala pot fi eficiente. Progesteronul recomandat este fie micronizat in supozitoare vaginale sau in crema vaginala. Progesteronul oral poate fi folosit dar determina somnolenta si depresie.

Crioconservarea spermei si a ovulelor:

Crioconservarea este procesul in care celulele sau intregi tesuturi sunt conservate prin racire la temperaturi 0°C cum este -196°C, punctul de inghet al nitrogenului lichid. La aceste temperaturi orice procese biologice, incluzand reactiile biochimice care duc la moartea celulara, sunt oprite. Totusi, cand solutiile crioconcervante nu sunt folosite, celulele conservate sunt de obicei lezate in timpul inghetarii si a dezghetarii.
Depozitarea criogenica la temperaturi foarte mici este presupusa a fi idefinita.

Sperma poate fi folosita aproape indefinit dupa crioconservare. Cea mai lunga durata de depozitare raportata este de 22 de ani. Poate fi folosita pentru donarea de sperma sau pentru barbatii care vor suferi vasectomie.
Ovulele crioconservate sunt depozitate pentru femeia care va dori mai tarziu sa aiba o sarcina.

Embrionii sunt folositi pentru depozitare cand fertilizarea in vitro a determinat mai multi embrioni decat era necesar. Sarcinile au fost raportate si la embrioni depozitati pana la 16 ani. Studiile efectuate nu au aratat defecte congenitale sau anomalii de dezvoltare la acesti copii. Durata depozitarii nu a aratat niciun efect semnificativ asupra sarcinii, avorturilor, implantarii sau a nasterilor vii fata de fertilizarea in vitro.

Transferul embrionar:

Se refera la un pas din procesul reproducerii asistate in care embrionii sunt plasati in uter cu intentia de a stabili o sarcina. Embrionii pot fi proaspeti din ovule fertilizate ale aceluiasi ciclul menstrual sau inghetati, adica au fost generate intr-un alt ciclu menstrual si sufera crioconservarea embrionului, fiind dezghetate inainte de transfer.

Endometrul uterin trebuie pregatit adecvat pentru implantarea embrionului. Intr-un ciclu in care un embrion inghetat este transferat, femeia necesita pregatire cu estrogen pentru doua saptamani, apoi o combinatie de estrogen si progesteron.

Se va plasa un speculum in vagin pentru a vizualiza cervixul, care este curatat cu solutie salina. Un cateter moale de transfer este incarcat cu embrioni si inserat prin canalul cervical, introdus in uter. Operatiunea se face sub ghidajul ecografic. Anestezia nu este necesara. Dupa insertie continutul cateterului este depozitat. Cateterul este inminat medicului care il va inspecta pentru embrioni retinuti.

Inseminarea artificiala:

Este procesul prin care sperma este plasata in tractul reproductiv al femeii cu scopul de a impregna femeia prin alte metode decat actul sexual sau inseminarea naturala. La oameni este folosita ca tehnologie a reproducerii asistate folosind fie sperma de la partenerul femeii sau de la un donor de sperma in cazul in care partenerul nu produce sperma sau femeia nu are un partener.

Fertilizarea in vitro:

Este procesul prin care ovocitele sunt fertilizate de catre sperma in afara corpului: in vitro. Tehnologia este un tratament major in infertilitate cand alte metode au esuat. Procesul implica controlarea hormonala a ovulatiei, extragerea ovocitelor din ovarele femeii si fertilizarea cu sperma intr-un mediu lichid. Ovocitele fertilizate sunt apoi transferate in uter cu intentia de a stabili o sarcina.