Terapia migrenei

Migrena este o tulburare neurologică des întâlnită, care pe lângă efectul negativ pe care îl are asupra calității vieții, aduce după sine și o serie de consecințe socio-economice. Eficacitatea managementului migrenei depinde mai ales de educația adecvată a pacientului și de o bună colaborare pacient-medic-farmacist.

Deși în prezent terapia simptomatică acută poate fi optimizată, migrena rămâne o patologie cronică și cu potențial progresiv. (1) Migrena este un tip particular de cefalee pulsatilă, frecvent unilaterală, repetitivă, a cărei etiopatogenie este încă incomplet cunoscută. (2) Fiziopatologic, se pot distinge trei faze clinice ale migrenei: faza premergătoare, aura și cefalalgia.

Mecanismele neuronale și vasculare care stau la baza declanșării fazei premergătoare a migrenei sunt încă necunoscute. Unele studii indică faptul că declanșarea migrenei poate fi legată de mutații ale canalelor ionice la nivel cerebral care afectezează excitabilitatea membranară, provocând astfel o serie de disfuncții cerebrale care stau la baza unui număr de boli, așa numitele canalopatii. În ipoteza neurovasculară se poate explica faza ulterioară, ce provoacă simptomele de aură și cefalee. (3)

International Headache Society clasifică o serie de tipuri de migrenă:

• migrena comună (fără aură) – durere pulsatilă intensă, de obicei unilaterală, senzație amplificată la mișcare, asociată cu greață, vomă, foto- și fonofobie, sensibilitate la mirosuri, vedere încețoșată;
• migrena clasică (cu aură) – criza dureroasă este precedată de fenomene neurologice prodromale, care durează de obicei între 20 și 60 de minute, ce poartă denumirea de aură, de cele mai multe ori vizuale, cu senzație de lumină scânteietoare, dar pot implica și tulburări senzoriale sau motorii, cu parestezii unilaterale;
• cefaleea de tip cluster (ciorchine) se manifestă prin atacuri de scurtă durată de cefalee unilaterală, extrem de severă, care apar grupat, uneori chiar la aceeași oră din zi, pe parcursul câtorva săptămâni, pentru ca apoi să reapară după luni sau ani. (2)

Baze farmacologice

Antimigrenoasele sunt substanțe medicamentoase utilizate fie în tratamentul acut al migrenei, așadar în vederea calmării crizei dureroase, fie în profilaxia crizelor. Medicamentele utilizate în tratamentul migrenei sunt încadrate în două mari clase: agenți folosiți în criza migrenoasă și agenți folosiți cu scopul de a preveni apariția crizei de migrenă.

Antimigrenoase indicate în criza de migrenă

Derivații de ergot (ergotamina, dihidroergotamina) sunt alcaloizi peptidici din cornul de secară și au efect antimigrenos ca rezultat al acțiunii agoniste pe receptorii serotoninergici 5-HT, mecanism de acțiune întâlnit și la triptani. Acești agenți mai au efect agonist și pe receptorii adrenergici și dopaminergici, în funcție de substanță, doză și țesut. Datorită acestei lipse de specificitate, derivații de ergot prezintă o varietate mai largă de efecte farmacodinamice.

Dihidroergotamina poate fi utilizată cu succes și în profilaxia migrenei. Din cauza mecanismului agonist dopaminergic, ambii compuși prezintă ca reacție adversă vărsăturile. Din cauza efectului vasoconstrictor al ergotaminei această substanță este contraindicată în hipertensiunea necontrolată, boala coronariană, afecțiuni hepatice sau renale, sarcină. (1)

Triptanii (sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan, rizatriptan) au fost introduși în terapia migrenei acum 25 de ani, fiind o clasă de de agenți cu eficacitate crescută și cu mecanism de acțiune agonist selectiv pe receptorii serotoninergici 5-HT, având ca efect restabilirea fluxului sangvin intracranian normal și diminuarea fenomenelor inflamatorii. Triptanii sunt indicați în special în tratarea migrenelor rebele (2) și au ajuns să înlocuiască terapia cu derivații de ergot. Spre deosebire de aceștia, triptanii nu prezintă reacții adverse ca greața sau vărsături.  

Sumatriptanul este cel mai vechi compus din clasa farmacologică și deși este considerat un agent cheie în terapie, prezintă unele dezavantaje ca biodisponibilitate scăzută, timp de înjumătățire plasmatic scurt și solubilitate scăzută. Triptanii de generația a doua (zolmitriptan, naratriptan, rizatriptan, almotriptan, eletriptan, frovatriptan), care au intrat pe piața farmaceutică mai recent prezintă proprietăți farmacocinetice superioare. (1)

Antimigrenoase folosite în scop profilactic

Antagoniști serotoninergici:

• Metisergină – este un derivat amidic al acidului lisergic, iar mecanismul de acțiune vizează acțiunea parțial agonistă serotoninergică.
• Ciproheptadina – antagonist 5-HT, H1, anticolinergic; ca reacție adversă ciproheptadina prezintă creștere în greutate.
• Oxetoron – antiserotoninic, antihistaminic, antiemetic, analgezic, neuroleptic slab, sedativ.

Antidepresive triciclice:

• Amitriptilină, nortriptilină, doxepină – mecanism antimigrenos necunoscut și independent de acțiunea antidepresivă.

La începutul tratamentului pot să apară insomnie şi nervozitate, necesitând reducerea dozelor sau terapie simptomatică. (4)

Inhibitori neselectivi ai monoanidoxidazei (fenelzină, izocarboxazid)

Blocante ale canalelor de calciu (fenelzină, verapamil, diltiazem, nifedipină, nimodipina)

Beta-blocante (propranolol, timolol, atenolol, metoprolol)

Agenți simpatolitici agoniști alfa-2 presinaptici (clonidina) (2)

Un aspect extrem de important în managementul migrenei este administrarea terapiei individualizate și sub strictă supraveghere medicală. Majoritatea acestor compuși au reacții adverse grave și contraindicații multiple care vizează evitarea administrării lor concomitent cu alte medicamente. Automedicația poate aduce după sine o multitudine de riscuri.

Deși medicația indicată în terapia profilactică a migrenei cuprinde o gamă variată de clase farmacologice, tratamentul propriu-zis are la bază câteva principii general valabile atât în Europa, cât și în SUA.
Din clasa beta-blocantelor propranololul (80-240 mg per zi), timololul (10-15 mg de două ori pe zi), și metoprololul (50-200 mg per zi) s-au dovedit eficiente în profilaxia migrenei. (5)

Farmacoterapie

Farmacoterapia migrenei se face în trepte, în funcție de intensitatea și frecvența crizelor.

Migrena ușoară (cefalee pulsatilă ocazională, cel mult un atac pe lună, ce durează 4-8 ore și nu împiedică desfășurarea activității bolnavului):

• analgezice-antipiretice, singure sau în combinații (acid acetilsalicilic, paracetamol, ibuprofen, naproxen), la care se pot asocia barbiturice cu durată scurtă sau medie (butalbital) cu sau fără cofeină, cu sau fără vasoconstrictor simpatomimetic;
• antiemetice pentru combaterea stării de vomă ce poate însoți migrena (metoclopramid, proclorperazina, prometazina, dimetinden).

Migrena moderată (atacuri moderate sau severe, cel puțin o dată pe lună, cu durată 4-24 ore, însoțite de greață și de vomă, care împiedică desfășurarea normală a activității persoanei):

• combinații de analgezice-antipiretice cu sau fără opioide slabe (codeina);
• alcaloizi din secară cornută și derivați (ergotamină, dihidroergotamină);
• triptani (sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan, rizatriptan);
• antiemetice.

Migrena severă (mai mult de 3 crize pe lună, ce durează mai mult de 12 ore, asociate cu greață și vomă intense, și care incapacitează bolnavul) – se face tratament acut și profilaxie a crizelor. (2)

Terapia de primă intenție în cazul crizelor severe este, asemănător crizelor moderate, reprezentată de alcaloizii din secară și derivații hidrogenați (ergotamină, dihidroergotamină), triptani, antiemetice. S-a observat că eficacitatea tratamentului este cu atât mai îmbunătățită cu cât administrarea se face mai precoce, la primele semne ale începutului unei eventuale crize dureroase.

În ceea ce privește tratamentul profilactic al migrenei, pentru a i se putea aprecia eficacitatea, administrarea se face la debutul crizei dureroase și apoi la fiecare 3-4 ore, până la calmarea durerii. Dozele medii eficace în criza de migrenă sunt următoarele: paracetamol 650 mg, acid acetilsalicilic 650 mg, ibuprofen 400-800 mg. (2)
         

Ușor de intuit este faptul că există factori favorizanți sau declanșatori ai migrenei. Acești factori diferă în funcție de pacient, însă majoritatea bolnavilor au o sensibilitate față de anumiți factori de mediu; în mod particular schimbările de temperatură sau presiune atmosferică pot declanșa migrene la unii pacienți. Consumul de alcool, în special vinul roșu, alimentele ca ciocolata sau tulburările de somn în relație sau nu cu schimbările de fus orar constituie factori declanșatori ai migrenei în unele cazuri.

Migrenele mai pot fi asociate cu hipersensibilitatea la diferiți compuși chimici. Patologia include o cauzalitate mai vastă care cuprinde tipuri de polianți, solvenți, compuși volatili, parfumuri, petrol, fum etc. Afecțiunea este considerată idiopată, deci cu mecanism necunoscut, terapia este simptomatică și presupune tratarea migrenei (principalul simptom).

Un studiu realizat de Antonaci et al. propune ca terapia migrenei să fie individualizată în funcție de pacient prin prisma evaluării a cinci aspecte cheie:

• frecvența incidenței și gravitatea migrenei (mai mult decât 3, 4 sau 6 dureri de cap pe lună);
• caracterul convenabil al terapiei migrenei acute în strânsă relație cu pacientul în cauză (de exemplu dacă terapia de primă intenție este contraindicată sau dacă pacientul prezintă reacții adverse la tratament sau dacă tratamentul este eficace în cazul particular al persoanei tratate);
• complianța pacientului la o abordare non-farmacologică a terapiei migrenei și evaluarea unei eventuale ineficiențe a acestor terapii alternative;
• prezența unor forme specifice de migrenă;
• prezența unor comorbidități sau a unor afecțiuni psihice;

Prin filtrul acestor variabile se poate ajusta abordarea terapeutică finală cu rezultate favorabile în ceea ce privește răspunsul individual, tolerabilitate, preferința pacientului și aspectele clinice. (1)

Terapii alternative

De-a lungul timpului cercetătorii în domeniu au încercat și o abordare non-farmacologică a bolii. Aceste terapii complementare funcționează cel mai bine ca tratament adjuvant terapiei farmacologice, și în unele cazuri o substituie. Aici se pot menționa tratamente care au la baza sedințe de acupunctură, meditație, yoga, etc.
Spre exemplu, un studiu realizat de cercetători a analizat influența integrării ședințelor de yoga (60 de minute care au s-au axat pe relaxare, eliberarea tensiunii musculare și rezistență) în terapia migrenei cronice. Aceștia au concluzionat că terapia migrenei bazată pe ședințe de yoga (4 sedințe consecutive pe săptămână, timp de 12 săptămâni) a rezultat în scăderea intensității percepției dureroase, a fecvenței crizelor, și a duratei lor. Aceste efecte s-au menținut constante pe toată durata studiului și încă 6 luni după încheiere. (6)

Tot în categoria terapiilor alternative s-a mai încercat tratarea sau ameliorarea simptomatologiei prin intermediul nutriției. Un studiu a avut ca scop evaluarea eficacității și tolerabilității dietei ketogenice în profilaxia migrenelor la adolescenți.

Dieta ketogenică, care presupune o alimentație bazată pe grăsimi și pe un aport redus de carbohidrați este un regim alimentar cu rezultate pozitive pentru copiii epileptici. Anticonvulsivantele ca topiramat pot fi administrate cu succes în profilaxia migrenei la copii, însă trebuie acționat cu precauție când vine vorba de administrarea unui tratament cronic mai ales la această categorie de pacienți. Există mai multe mecanisme de acțiunie care explică efectul dietei ketogenice în tratarea patologiilor sistemului nervos central: întreruperea transmisiei sinaptice glutamatergice, inhibiția glicolizei, activarea canalelor de potasiu ATP-senzitive și alterarea canalului mTOR prin modificarea excitabilității creierului.

Deși complianța la tratament a adolescenților care suferă de migrene este problematică, mulți au fost încântați de abordarea non-farmacologică a patologiei. Mai mult, ei au fost determinați să continue și prin prisma potențialului efect de scădere în greutate al unei diete bazate pe un aport minim de carbohidrați dar bogată în lipide. În final s-a observat o îmbunătățire evidentă în ceea ce privește frecvența crizelor de migrenă în 77% dintre cazuri. Cu toate acestea, în niciunul dintre cazuri crizele de migrenă nu au dispărut cu desăvârșire. Studiul a mai observat și o relație de proporționalitate între eficiența terapiei și durata ei. (7)

Migrena rămâne o afecțiune cu impact puternic asupra calității vieții, însă o terapie individualizată poate avea rezultate bune, și poate dacă nu trata, măcar ameliora simptomatologia, intensitatea și frecvența crizelor.