Terapii inovatoare pentru gravidele si mamicile cu boli inflamatorii cronice

Modificarea prospectului CIMZIA® (certolizumab pegol) marchează un progres important pentru femeile de vârstă fertilă cu afecțiuni inflamatorii cronice
 

• Agenția Europeană a Medicamentului (EMA) a aprobat modificarea prospectului pentru CIMZIA® (certolizumab pegol) produs de UCB, care devine astfel primul medicament anti-TNF cu posibilitatea de a fi utilizat de femei cu afecțiuni inflamatorii cronice în timpul sarcinii și al alăptării.
• Datele înaintate autorităților de reglementare au inclus studii clinice, primele de acest tip, care au demonstrat un transfer minimal de CIMZIA® de la mamă la copil prin placentă și prin laptele matern (1,2)
• Controlul adecvat al bolii are un rol crucial pentru femeile de vârstă fertilă în asigurarea sănătății optime a mamei și a copilului și în reducerea incidenței complicațiilor sarcinii.

UCB a anunțat că Agenția Europeană a Medicamentului (EMA) a aprobat o modificare a prospectului CIMZIA® (certolizumab pegol), care devine astfel prima opțiune terapeutică anti-TNF ce poate fi luată în considerare în cazul femeilor cu afecțiuni inflamatorii cronice pe durata sarcinii și a alăptării.
 
„Femeile de vârstă fertilă cu o afecțiune inflamatorie cronică reprezintă o categorie de pacienți care are nevoie de opțiuni și îndrumări terapeutice fiabile. Femeile își întrerup adesea tratamentul anti-TNF pe toată durata sarcinii, o perioadă în care controlul bolii este esențial pentru asigurarea unei sănătăți optime a mamei și copilului. CIMZIA este singura terapie anti-TNF disponibilă care a  demonstrat clinic un transfer placentar minimal de la mamă la făt pe durata sarcinii”, a afirmat dr. Xavier Mariette, doctor în medicină, șeful secției de reumatologie a Spitalului Bicetre, Universitatea Paris-Sud.
 
”Schimbarea de astăzi a prospectului CIMZIA este importantă pentru multe femei din Europa ce au nevoie de opțiuni terapeutice pentru un management al afecțiunii lor inflamatorii cronice care să nu le compromită planurile de a rămâne însărcinate și de a alăpta”, a afirmat Emmanuel Caeymaex, Director al departamentului imunologie și vicepreședinte executiv, Immunology Patient Value Unit, UCB. „UCB demonstrează că acționează în spiritul strategiei centrate pe pacient, pe care și-a asumat-o conectând nevoile nesoluţionate ale pacienților cu inovația științifică. Cercetarea desfășurată pentru a susține cu evidențe științifice această modificare a prospectului furnizează informații esențiale pentru medici și femei atunci când planifică o sarcină, precum și pentru un control adecvat al bolii. Acest nou prospect demonstrează angajamentul UCB de a oferi soluții optime pentru a adresa unele dintre nevoile pacienților, precum și de a îmbunătăți experiența pacienților pe parcursul tratamentului.
 
Afecțiunile inflamatorii cronice, precum poliartrita reumatoidă (PR), spondilartrita axială (axSpA) și artrita psoriazică (PSA), se manifestă frecvent la femeile de vârstă fertilă.(3) De exemplu, PR afectează de trei ori mai multe femei decât bărbați.(4) Consecințele unei boli active în timpul sarcinii pot avea implicații grave atât pentru mamă cât și pentru copil, ele incluzând un risc sporit de avort spontan(5), un risc sporit de naștere prematură, necesitatea unei operații cezariene și posibilitatea ca nou-născutul să fie mic în raport cu vârsta sarcinii.(6)
 
Controlul adecvat al bolii are un rol crucial în asigurarea unei sănătăți optime a fătului și a mamei, întrucât o activitate ridicată a bolii în timpul sarcinii este asociată unui risc sporit de complicații ale sarcinii.(7-11) În pofida percepției că activitatea bolii se ameliorează spontan în timpul sarcinii, aproximativ 50% dintre femeile cu afecțiuni inflamatorii cronice necesită o intervenție terapeutică eficace și se confruntă cu întrebări dificile legate de impactul bolii active asupra copilului lor și de siguranța diferitelor terapii pe durata sarcinii.(12-16) Prin urmare, este evident nevoie de o terapie eficace și bine tolerată pe durata sarcinii.(8) Totodată, femeile care au în vedere alăptarea, precum  și medicii curanți ai acestora, se confruntă adesea cu un conflict între riscurile terapiilor pentru mamă, necesare controlului afecțiunii în perioada post-partum, și sănătatea nutrițională optimă a copilului.
 
UCB a a contribuit decisiv în studierea modului în care medicamentele biologice au impact asupra femeilor de vârstă fertilă. Două domenii principale pe care s‑a axat cercetarea sunt transferul unui medicament biologic prin placentă către făt și cel prin laptele matern către sugar. În trecut, datele privind lactația în contextul tratamentului anti-TNF s‑au bazat pe rapoarte de caz, în absența unor studii controlate. Acum, UCB schimbă modul în care se desfășoară această cercetare. Rezultatele celor două studii, primele de acest tip, au implicații majore pentru această categorie de pacienți, deoarece ele au în vedere sarcina. Pe baza studiului de referință CRIB, nu există un transfer placentar evident de la mamă la copil pe durata sarcinii sau acesta este minimal. Datele din CRADLE, studiul clinic prospectiv farmacocinetic care a măsurat prezența unui anti-TNF în laptele matern, au demonstrat un transfer minimal de CIMZIA pe durata lactației.

Aprobarea modificării prospectului CIMZIA în UE se bazează pe date din studiile ulterioare punerii pe piață CRIB și CRADLE, precum și pe datele noastre privind rezultatele sarcinilor. Studiile au inclus femei cu poliartrită reumatoidă, artrită psoriazică, spondilartrită axială și Boala Crohn (BC). În UE, CIMZIA nu este indicat pentru BC.
 

Despre studiul CRIB1

CRIB a fost un studiu farmacocinetic care a evaluat  transferul placentar pentru certolizumab pegol (CZP) de la femei gravide la copiii acestora. Studiul a urmărit șaisprezece femei (≥ 30 de săptămâni de sarcină) cărora deja li se administra CZP pentru indicații aprobate.

Studiul a constatat că nivelurile de CZP erau sub limita inferioară de cuantificare (BLQ, Below the Limit of Quantification) - la 13 din 14 copii în probele de sânge recoltate la naștere și în toate probele recoltate în săptămânile patru și opt. Un nou-născut a avut un nivel CZP minimal de 0.042µg/ml (raport copil/mamă de 0,09%). Nu au fost detectați anticorpi anti-CZP la mamă, în cordoanele ombilicale sau la nou-născuți. Aceste date indică un transfer placentar de CZP de la mame la copii între nul și minimal, ceea ce sugerează absența expunerii fetale in utero în timpul trimestrului trei.

În CRIB, evenimentele adverse prezente la nou-născuți nu au prezentat tipare sau grupări ale evenimentelor care să sugereze un anumit semnal de siguranță în privinţa copiilor. Datele privind siguranța utilizării la mame au fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al CZP și cu profilul sarcinii pentru afecțiunile respective.
 

Despre studiul CRADLE2

Obiectivele principale ale studiului farmacocinetic CRADLE au fost determinarea concentrației de CZP în laptele uman și doza medie zilnică pentru sugar, o estimare a dozei de CZP matern ingerate de către sugar în decursul perioadei de administrare.

Dintre cele 137 de probe de lapte matern de la 17 mame, toate probele au avut concentrații minimale de CZP, de peste 3 ori mai mici decât limita inferioară de cuantificare și sub 1% din doza terapeutică estimată. O analiză post-hoc a calculat doza relativă a sugarului (RID – relative infant dose) de CZP, care s‑a situat în intervalul 0,04% – 0,30%. RID este un parametru util în evaluarea siguranței unui medicament în cazul alăptării, iar experții consideră că un RID mai mic de 10% este improbabil să constituie un motiv de îngrijorare pentru starea de sănătate a sugarului.

În CRADLE, evenimentele adverse la sugarii ai căror mame au fost expuse la CZP au fost în concordanță cu cele produse la sugarii neexpuși de vârstă similară. Evenimentele adverse la mamele expuse la CZP au fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut pentru CZP.
 

Despre datele privind rezultatele sarcinilor

Date colectate prospectiv de la peste 500 de sarcini expuse la CIMZIA® cu rezultate cunoscute, inclusiv peste 400 de sarcini expuse în timpul primului trimestru, nu indică un efect de producere a malformațiilor în cazul CIMZIA. Totuși, experiența clinică disponibilă este prea limitată pentru a concluziona cu certitudine că nu există un risc crescut asociat administrării CIMZIA în timpul sarcinii. CIMZIA trebuie utilizat în timpul sarcinii doar dacă este necesar din punct de vedere clinic.
 

Despre CIMZIA® în UE/SEE

În UE, CIMZIA® este indicat în asociere cu metotrexat (MTX) pentru tratamentul PR activă, moderată până la severă, la pacienți adulți cu răspuns inadecvat la medicamente antireumatice modificatoare ale bolii (MARMB), inclusiv MTX.

CIMZIA poate fi administrat ca monoterapie în cazul intoleranței la MTX sau atunci când continuarea tratamentului cu MTX este inadecvată. CIMZIA în asociere cu MTX este de asemenea indicat în tratamentul PR severe, active și progresive la adulți care nu au fost tratați anterior cu MTX sau cu alte MARMB.

S-a demonstrat că CIMZIA scade rata  progresiei distrucţiei articulare evidenţiată radiologic și ameliorează funcţionalitatea articulară atunci când este administrat în asociere cu MTX.

CIMZIA în asociere cu MTX este indicat în tratamentul artritei psoriazice active la adulți când răspunsul la tratamentul anterior cu MARMB a fost inadecvat. CIMZIA poate fi administrat în monoterapie în cazul intoleranței la MTX sau atunci când continuarea tratamentului cu MTX este inadecvată.

CIMZIA este de asemenea indicat în UE în tratamentul pacienților adulți cu spondilartrită axială activă severă pentru:

• Spondilită anchilozantă (SA) – adulți cu SA activă severă care au avut un răspuns inadecvat sau intoleranță la medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).
• Spondilartrită axială fără dovezi radiografice de SA – adulți cu spondilartrită activă severă fără dovezi radiografice de SA, dar cu semne obiective de inflamație manifestate prin proteina C reactivă (PCR) crescută și/sau rezonanţă magnetică nucleară (RMN), care au avut un răspuns inadecvat sau intoleranță la AINS.

 

Despre CIMZIA® în legătură cu fertilitatea, sarcina și alăptarea în UE/SEE

Femei cu potențial fertil

Utilizarea corespunzătoare a contracepției trebuie avută în vedere în cazul femeilor cu potențial fertil. Pentru femeile care planifică o sarcină, se poate considera continuarea utilizării contracepției timp de 5 luni de la ultima doză de CIMZIA®, din cauza  ratei de eliminare, dar trebuie avută în vedere și necesitatea  tratamentului pentru femeie (v. mai jos).

Sarcina

Date colectate prospectiv de la peste 500 de sarcini expuse la CIMZIA® cu rezultate cunoscute ale sarcinii, inclusiv peste 400 de sarcini expuse în timpul primului trimestru, nu indică un efect de producere a malformațiilor în cazul CIMZIA. Totuși, experiența clinică disponibilă este prea limitată pentru a concluziona cu certitudine că nu există un risc sporit asociat administrării CIMZIA în timpul sarcinii.

Studiile la animale, care au utilizat un anticorp de rozătoare anti-TNFα de șobolan, nu au evidențiat  dovezi de afectare a fertilității sau de efecte nocive asupra fătului. Totuși, aceste studii sunt insuficiente în ceea ce privește toxicitatea asupra funcției reproductive la om. Administrarea Cimzia în timpul sarcinii poate afecta răspunsul imun normal al nou-născutului din cauza acţiunii medicamentului de inhibare a TNFα.

CIMZIA trebuie utilizat în timpul sarcinii doar dacă este necesar din punct de vedere clinic. Studii non-clinice sugerează un nivel redus sau neglijabil al transferului placentar al unui fragment Fab omolog al certolizumab pegol (fără fragment Fc).

Într‑un studiu clinic, 16 femei au fost tratate în timpul sarcinii cu certolizumab pegol (200 mg o dată la 2 săptămâni sau 400 mg o dată la 4 săptămâni). Concentrațiile plasmatice de certolizumab pegol măsurate la 14 sugari la naștere au fost sub limita de cuantificare (BLQ, Below the Limit of Quantification) în 13 probe; una a fost de 0,042 µg/ml, cu un raport plasmatic copil/mamă de 0,09% la naștere. În săptămâna 4 și în săptămâna 8 concentrațiile pentru toți sugarii au fost BLQ. Semnificația clinică a unor niveluri scăzute de certolizumab pegol pentru sugari este necunoscută. Se recomandă o perioadă de așteptare de cel puțin 5 luni de la ultima administrare de CIMZIA la mamă în timpul sarcinii, înainte de a administra nou-născuților vaccinuri vii sau vii atenuate (de ex. vaccinul BCG), în afară de cazul în care avantajul vaccinării depășește clar riscul teoretic al administrării de vaccinurii vii sau vii atenuate.

Alăptarea

Într‑un studiu clinic desfășurat pe 17 femei tratate cu CIMZIA® care alăptau, s‑a observat un transfer minimal de certolizumab pegol din plasmă în lapte. Procentul din doza de certolizumab pegol matern care a ajuns la sugar într‑un interval de 24 de ore a fost estimat a fi între 0,04% și 0,30%. În plus, întrucât certolizumab pegol este o proteină care este descompusă în tractul gastrointestinal după administrarea pe cale orală, biodisponibilitatea absolută se preconizează a fi foarte redusă la un sugar alăptat la sân. În consecință, CIMZIA poate fi utilizat în timpul alăptării.

Referințe bibliografice:
(1) Mariette X, Förger F, Abraham B, et al. Lack of Placental Transfer of Certolizumab Pegol During Pregnancy: Results from CRIB, a Prospective, Postmarketing, Multicenter, Pharmacokinetic Study. Ann Rheum Dis. 2017;0:1–6. doi:10.1136/annrheumdis-2017-212196.
(2)Clowse ME, Förger F, Hawng C, et al. Minimal to no transfer of certolizumab pegol into breast milk: results from CRADLE, a prospective, postmarketing, multicentre, pharmacokinetic study. Ann Rheum Dis.
2017;76:1890–1896.
(3)Förger F. Treatment with biologics during pregnancy in patients with rheumatic diseases. Rheumatologia. 2017;55(2):57–58.
(4)Gerosa M, Schioppo T, Meroni PL. Challenges and treatment options for rheumatoid arthritis during pregnancy. Expert Opin Pharmacother. 2016;17(11):1539–47.
(5)Brouwer J, Laven JS, Hazes JM, Dolhain RJ. Miscarriages in Female Rheumatoid Arthritis Patients: Associations With Serologic Findings, Disease Activity, and Antirheumatic Drug Treatment. Arthritis Rheumatol. 2015;67(7):1738–43.
(6)Bharti B, Lee SJ, Linday SP, et al. Disease severity and pregnancy outcomes in women with rheumatoid arthritis: results from the Organization of Teratology Information Specialists autoimmune diseases in pregnancy project. J Rheumatol. 2015;42:1376–1382.