Tratamentul personalizat al melanomului

Melanomul cutanat sau cancerul de piele este un tip de cancer care este de mult timp în atenția imunoterapiei din două motive: stadiul avansat este de cele mai multe ori refractar chimioterapiei, iar cel de al doilea motiv fiind reprezentat de rolul sistemului imun în comportamentul acestei tumori.

În ciuda eforturilor nu s-a reușit găsirea unui medicament miraculos care să revoluționeze tratamentul acestei patologii maligne.

Din fericire acest lucru s-a schimbat în ultimul timp. Dezvoltarea anticorpilor anti-CTLA4 și anti PD-1 au atins un nivel impresionant în creșterea supraviețuirii pe termen lung a acestor pacienți.

Inhibarea acestor două ținte: CTLA-4 și PD-1 poate rupe barierea imunologică.

Clasificare:

1. Terapia cu citokine:

Primele rezultate încurajatoare au fost obținute în anii ’90 prin intermediul citokinelor interleukina-2 și a interferonului alfa. Tratamentele cu doze mari de IL-2 a indus remisie de lungă durată la aproximativ 16% din pacienții cu melanom avansat. Durata medie a răspunsului a fost de 8,9 luni, dar a atins 59 luni la 6% dintre pacienți, cu răspuns complet.

Costurile și posibilele reacții adverse severe incluzând colaps hemodinamic, care deseori necesită spitalizare și tratament pe secția de terapie intensivă a limitat folosirea IL-2 pe scară largă la acest subgrup de pacienți, păstrându-l doar pentru cei fără probleme cardiovasculare și cu indice de performanță bun.

Interferonul alfa s-a dovedit a avea un răspuns modest la pacienții cu boală low burden. INF-alfa crește supraviețuirea la 5 ani la 46%, față de 37% pentru pacienții netratați. A fost aprobat în tratamentul adjuvant al melanomului în 2004 în Europa. Reacțiile adverse ale tratamentului cu interferon pot fi substanțiale, necesitând spitalizare. Simptome precum gripă-like, fatigabilitate cronică, modificări biochimice și de dispoziție. În urma acestor constatări folosirea IFN-alfa nu a fost adoptată la nivel universal.

2. Vaccinurile și terapia celulară adoptivă:

Vaccinurile terapeutice în oncologie înseamnă imunizarea cu antigene tumorale pentru a obține un răspuns specific pentru celulele T tumorale. În mod ideal, antigenele selectate ar fi unice pentru tumora pacientului. Dificultatea acestui proces terapeutic constă în faptul că majoritatea vaccinurilor se concentrează asupra câtorva antigene tumorale comune pentru majoritatea melanoamelor. Printre acestea se numără: MART/melan-A, tirozinaza, gp100, NY-ESO-1 și familia MAGE. Aceste antigene sunt ulterior combinate cu un mediu stimulant pentru antigene. Vaccinul poate fi administrat în combinație cu citokine sau celulele prezentatoare de antigene autologe care au fost optimizare ex vivo.

Din păcate, până în acest moment nu a fost găsit un vaccin pentru melanom care să crească supraviețuirea pacinților. Cele mai promițătoare vaccinuri au fost cele care includ combinația gp-100 cu IL-2.

3. Inhibitori ai punctelor de control imunologice:

Punctele de control imunologice sunt reglatori negativi ai activării celulelor T și a păstrării auto-toleranței. Expunerea cronică la antigene e responsabilă pentru epuizarea celulelor T și mencanismele lor pot fi folosite de tumoră drept o invazie imunologică.

• Inhibitorii CTLA-4 (limfocite T țintite citotoxice asociate antigenului 4):

CTLA-4 este un reglator negativ al activității precoce a celulelor T și a fost prima terapie țintită a punctelor de control. Este exprimat pe suprafața celulelor T activate unde se află în competiție cu receptorul co-stimulator CD28 pentru ligandul comun, B7. CTLA-4 are afinitate mai mare pentru B7 decât CD28, iar în absența semnalizării a CD-28-B7 apare o reducere a reglării activității celulelor T și o posibilă blocare a celulelor T. Rolul CTLA-4 în reglarea normală a funcției celulelor T este demonstrată prin dezvolatarea bolilor limfoproliferative fatale la șoareci.

Ipilimumab: reacții adverse asociate imunității vor fi prezente în peste 70% din cazuri, cu un sfert din cazuri considerate severe. Majoritatea cazurilor includ: rash, prurit, vitiligo (44%), diaree, colită (35%), afectarea tiroidei (6%), hepatocitoliză, hepatită (5%), dar aproape orice organ poate fi afectat. Toxicitățile apar aproape întotdeauna în timpul tratamentului. Simptomele cutanate și gastrointestinale vor apărea în primele 2 săptămâni, pe când cele hepatice și endocrine vor apărea mai târziu.
Tratamentul constă în recunoașterea precoce a simptomelor cu managementul simptomatic a evenimentelor de grad scăzut și instituirea imunosupresiei temporare cu corticosteroizi, antagoniști ai factorului de necroză tumorală sau micofenolat mofetil pentru episoadele mai severe.
Deși există o relație doză-efect între Ipilimumab și reacțiile adverse imunologice, nu este recomandată ajustarea dozelor. Se recomandă oprirea tratamentului. Tratamentul cu corticosteroizi nu are efecte semnificative.

Tremelimumab

• Terapia țintită a morții programate-1 (PD-1):

PD-1 este un receptor inhibitor al celulelor T, care în comparație cu CTLA-4 reglează răspunsul efector al celulelor T în țesuturile periferice. Liganzii PD-L1 și PD-L2 sunt exprimați local în micromediul tumoral, celulele stromale și imune, astfel se presupune că țintind această cale am putea obține un răspuns anti-tumoral selectiv mai puternic, cu mai puține efecte adverse.

Anticorpii avînd ca țintă PD-1 și PD-L1 (1)

Pembrolizumab: în melanomul metastatic sau nerezecabil. Monoterapia crește răspunsul și supraviețuirea comparativ cu Ipilimumabul sau chimioterapia și cu riscuri mai mici de a dezvolta reacții adverse. Studiile arată o supraviețuire mai bună decât în cazul Ipilimumabului. Eficacitatea și siguranța nu par a fi afectate de doză sau frecvența administrării. (2)

Nivolumab: în melanomul metastatic sau nerezecabil netratat anterior.

Punctele de control imune au un rol important în menținerea toleranței pentru antigenele self. Tratamentul cu inhibitorii acestora este asociat cu fenomenul antoimun specific organului care e diferit de toxicitățile prezente la terapie cu citokine.

Inhibitorii PD-1 sunt mai bine tolerați decât Ipilimumabul. Efecte adverse precum fatigabilitatea (16-24%) sunt prezente, dar fenomenele mediate imun sunt mai rare și de o severitate mai redusă. Spectrul de organe afectate este asemănător Ipilimumabului, dar există o incidență mai mare pentru pneumonită și disfuncție tiroidiană. Toxicitatea este net superioară în terapia combinată de Ipilimumab cu Nivolumamb.

Biomarkeri predictivi ai răspunsului la inhibitorii punctelor de control:

• LDH: pacienții cu o creștere de peste 2 ori față de valoarea normală au o evoluție mai proastă în tratamentul cu Ipilimumab.
• Expresia PD-L1 în micromediul tumoral în tratamentul cu inhibitori PD-1. Prezența lor este un factor predictiv pozitiv.
• Celule T CD8 +
• Gene Th1 (1)

4. Imunoterapia locală și intratumorală:

Aplicarea topică sau injectarea intratumorală de imunomodulatori poate induce regresie locală în melanom. Acest procedeu a fost folosit cu succes în melanomul lentigo și pentru metastazele intratumorale.

Imiquimod, Difenilciclopropena, PV-10 stimulează obținerea unui răspuns imun local fără a induce un răspuns imun antitumoral sistemic substanțial.

Intratumoral: virusuri oncolitice precum Talimogen laherparepvec (T-VEC) este un virus Herpes Simplex tip I modificat pentru a accentua expresia GM-CSF pentru a recruta și activa celulele prezentatoare de antigene și alte celule imune cu inducerea răspunsului de celule T specifice tumorii. (1)

Terapiile țintite au la bază testarea anumitor mutații genetice. Printre acestea se numără: BRAF și KIT. Pacienții cu melanom metastatic și mutații BRAF, o kinază intracelulară de semnalizare s-a dovedit că ar răspunde la inhibitori BRAF. Pacienții cu mutații KIT, un receptor al tirozin kinazei, au șanse mai mari să răspundă la Imatinib, un inhibitor de tirozin kinază.

Imatinib: inhibitor al mutației c-KIT a dovedit un răspuns între 20-30% cu o rată de control a bolii între 35-55%. Din păcate, acest răspuns are o durată limitată. Este folosit în cazurile de melanom mucosal și subtipurile acrale.

5. Monoterapia cu inhibitori BRAF:

Vemurafenib, Dabrafenib: stadiul IV netratat anterior sau stadiul III nerezecabil. Timpul de răspuns la această terapie este mai rapid (1,5 luni) decât în cazul terapiei sistemice și chiar mai rapid decât în cazul imunoterapiei punctelor de control (2,1-3,5 luni). Aceste molecule au un răspuns foarte bun în primele luni, după care încep să scadă brusc.

6. Terapia combinată BRAF/MEK:

Monoterapia cu inhibitori BRAF are o cădere abruptă după aproximativ 6 luni datorită dezvoltării rezistenței. Trametinib, Cobimetinib sunt molecule orale, mici, a MEK1 și MEK2, semnalizând molecule ale căii BRAF și a MAP kinazei. Trametinib s-a dovedit a crește supraviețuirea în cazurile metastatice netratate anterior cu inhibitori BRAF. Deși răspunsul e mai bun (22%) decât în cazul chimioterapiei (8%), Vemurafenibul are o rată de răspuns superioară (48%, 53%) Trametinibului și Dabrafenib (50%).

Combinarea terapiei anti BRAF cu inhibitori MEK are o eficacitate superioară monoterapiei BRAF în melanomul nerezecabil netratat sau metastatic. (2)

Concluzii:

Inhibitorii PD-1 reprezintă standardul terapeutic în melanom. Combinarea Ipilimumabului cu Nivolumab a stârnit interes în dezvoltarea unor medicamente cu tolerabilitate mai bună. Managementul toxicităților și răspunsul cinetic, cu dezvoltarea unor biomarkeri predictivi formează esențialul tratamentul optim individualizat în melanom. (1)