Activitatea excesivă într-un set de neuroni este responsabilă pentru creșterea glicemiei din sânge la șoarecii diabetici

Un studiu publicat recent în Journal of Clinical Investigation investighează implicarea neuronilor AgRP din nucleul arcuat hipotalamic în patogeneza diabetului zaharat de tip 2, utilizând modelul murin Lepob/ob. Lucrarea demonstrează că hiperactivitatea acestor neuroni este un factor esențial în menținerea hiperglicemiei, independent de obezitate sau de aportul alimentar. Inactivarea selectivă și permanentă a neuronilor AgRP a fost suficientă pentru a induce o remisie glicemică de durată.
Implicarea sistemului nervos central în reglarea homeostaziei glucozei a fost intens studiată în ultimele decenii. Dovezile preclinice arată că diferite regiuni și tipuri neuronale din hipotalamus modulează răspunsurile metabolice printr-un sistem integrativ complex. În acest cadru, neuronii AgRP (agouti-related peptide), cunoscuți pentru rolul lor în stimularea apetitului, au fost identificați ca inhibitori ai semnalizării melanocortinei prin receptorul MC4R, un mecanism asociat atât cu obezitatea, cât și cu hiperglicemia. Totodată, în modelele murine diabetice, administrarea intracerebroventriculară (icv) de FGF1 a fost demonstrată ca având un efect antidiabetic prelungit, corelat cu inhibarea neuronilor AgRP.

Despre studiu

Model experimental

Autorii au utilizat șoareci Lepob/ob cu deficit de leptină, un model clasic de diabet zaharat de tip 2 caracterizat prin hiperglicemie, hiperinsulinemie și obezitate. Pentru a inactiva cronic neuronii AgRP, cercetătorii au injectat bilateral în nucleul arcuat un vector AAV ce exprimă toxina tetanică fuzionată cu GFP, într-o manieră dependentă de Cre-recombinază (TeTx-GFP). Grupul de control a primit doar vectorul cu GFP.

Validarea inactivării a fost realizată prin:

•  evidențierea expresiei GFP doar în nucleul arcuat;
•  reducerea semnificativă a comportamentului alimentar după un post nocturn, ceea ce reflectă pierderea funcției orexigene a neuronilor AgRP.

Parametrii monitorizați

Pe parcursul a 10 săptămâni, au fost monitorizați:

•  glicemia nefastată;
•  greutatea corporală și compoziția corporală (masă grasă și slabă);
•  consumul alimentar și cheltuiala energetică;
•  nivelurile plasmatice de insulină, corticosteron, glucagon, lactat, acizi grași liberi și trigliceride;
•  toleranța la glucoză (ipGTT);
•  expresia genică hepatică și conținutul de glicogen hepatic.

Rezultate

Remisia hiperglicemiei

Inactivarea neuronilor AgRP a determinat o scădere rapidă și susținută a glicemiei de la 230 mg/dL la 140 mg/dL în decurs de o săptămână, menținută constant ulterior. Glicemia a rămas ridicată (>200 mg/dL) la șoarecii de control.

Efecte independente de obezitate

Nicio diferență semnificativă în greutatea corporală, masa grasă, masa slabă sau consumul alimentar între grupuri. Cheltuiala energetică, coeficientul respirator și activitatea fizică au rămas neschimbate.

Scădere a insulinemiei

Inactivarea neuronilor AgRP a fost asociată cu scăderea nivelului plasmatic de insulină, sugerând că hipersecreția de insulină în modelul Lepob/ob este parțial dependentă de hiperactivitatea acestor neuroni.

Toleranță la glucoză nemodificată

Testul de toleranță la glucoză (ipGTT) nu a arătat diferențe semnificative între grupuri, ceea ce sugerează că ameliorarea glicemiei bazale nu este asociată cu o îmbunătățire a răspunsului acut la glucoză.

Modificări hepatice selective

Creștere semnificativă a conținutului hepatic de glicogen, fără modificări ale conținutului de grăsime hepatică sau ale expresiei genelor implicate în gluconeogeneză (Gck, Pck1, G6Pc). Acest profil sugerează o creștere a captării hepatice de glucoză și a glicolizei.

Reducerea corticosteronului plasmatic

Inactivarea neuronilor AgRP a condus la scăderea semnificativă a corticosteronului plasmatic, fără efect asupra glucagonului. Această descoperire susține ipoteza că activarea axei HPA (hipotalamo-hipofizo-suprarenale) în contextul deficitului de leptină este mediată prin neuronii AgRP.

Alte modificări metabolice

Creștere a lactatului plasmatic și scădere a acizilor grași liberi în starea alimentată, fără diferențe în nivelurile de trigliceride. Aceste modificări sunt compatibile cu o îmbunătățire a utilizării glucozei la nivel hepatic.

Concluzii

Studiul demonstrează că hiperactivitatea neuronilor AgRP este un factor cauzal esențial al hiperglicemiei în modelul de diabet de tip 2 Lepob/ob, independent de aportul caloric sau de obezitate. Inactivarea acestor neuroni normalizează glicemia și insulinemia, fără a influența greutatea sau comportamentul alimentar.

Această descoperire are implicații terapeutice importante:

•  Neuronii AgRP devin o țintă potențială pentru tratamentele antidiabetice, mai ales în contextul eficienței clinice a agoniștilor receptorilor GLP-1 și GIP, care inhibă acești neuroni.
•  Spre deosebire de administrarea centrală de leptină, inactivarea AgRP nu ameliorează obezitatea, ceea ce sugerează existența altor circuite neuronale responsabile de comportamentul alimentar în leptinopenie.

În final, identificarea subpopulațiilor neuronale non-AgRP responsabile de obezitate, dar nu de hiperglicemie, în diabetul de tip 2 rămâne un obiectiv esențial pentru înțelegerea completă a acestei patologii și pentru dezvoltarea unor terapii neurocentrice specifice.