Analiza multi-omică descoperă factorii moleculari ai dezvoltării cancerului hepatic non-viral

Carcinomul hepatocelular (HCC) reprezintă a treia cauză de deces prin cancer la nivel global, cu o incidență în creștere din cauza bolilor hepatice cronice non-virale (fără implicarea virusurilor hepatitice B și C). Principalele etiologii includ boala hepatică alcoolică (BHA), boala hepatică grasă nonalcoolică (FGNA) și forme criptogenice (fără cauză clară). Identificarea mecanismelor prin care se dezvoltă HCC în contextul acestor afecțiuni este dificilă, fiind implicate factori multipli (de la susceptibilitate genetică până la obezitate, diabet și expuneri toxice). Studiul publicat în Journal of Proteome Research și-a propus să evidențieze anomaliile moleculare direct implicate în carcinogeneză printr-o abordare de tip „multi-omică” – integrarea datelor de transcriptom și metabolom.

Metodologie

Cercetătorii au analizat țesut hepatic neneoplazic prelevat de la pacienți cu HCC non-viral (cu etiologii BHA, FGNA sau de alt tip neasociat virusurilor) – în total, 56 de cazuri. Ca „martori”, au fost incluse 13 persoane fără afecțiuni hepatice maligne. Toate mostrele au fost congelate imediat și stocate la −80°C.

Transcriptom: S-au extras ARN total și s-au secvențiat probele folosind tehnologia DNBSEQ-G400. Datele brute au fost preprocesate, mapate și cuantificate (DESeq2) pentru identificarea genelor exprimate diferențiat.
Metabolom: Două tehnici (CE-TOFMS și LC-TOFMS) au fost aplicate pentru a determina nivelurile a sute de metaboliți din mostrele de ficat. Datele au fost filtrate, normalizate și apoi comparate între grupul de boală cronică hepatică (CLD) și control.
Analize statistice și de clusterizare: S-a utilizat un algoritm combinat (MOVICS) pentru a obține subclase moleculare în cohorta CLD. De asemenea, s-au efectuat analize de tip GSEA (Gene Set Enrichment Analysis) și validări suplimentare pentru semnăturile genetice relevante în carcinogeneza hepatică.

Rezultate

Diferențe față de control

Comparativ cu grupul martor, pacienții cu CLD au prezentat:

Acumulare semnificativă de acilcarnitine (16-20 lanț lung) și acizi grași, sugerând disfuncție în β-oxidarea mitocondrială.
Scădere în nivelul NADP⁺ și gamma-tocoferol (o formă de vitamină E), indicând stress oxidativ și potențiale alterări în echilibrul redox.
Exprimarea diferențiată a mii de gene, în special cele implicate în inflamație, fibroză și metabolism lipidic.

Clasificarea subtipurilor CLD

Prin integrarea datelor de transcriptom și metabolom, cohortei i s-au identificat două subgrupuri:

CLDS1 – caracterizat de răspuns inflamator crescut (enrichement al unor căi precum NF-κB, EMT), pacienți relativ mai tineri.
CLDS2 – reprezentat în principal de pacienți mai vârstnici, cu semnale inflamatorii reduse, dar cu disfuncții metabolice sugerând alterări ale fosfolipidelor și implicarea stelelor hepatice (hepatic stellate cells).

Niciunul dintre subgrupuri nu s-a asociat cu un risc crescut de recurență post-rezecție sau cu o rată de supraviețuire semnificativ diferită, ceea ce sugerează că factorii declanșatori moleculari nu se traduc direct într-un prognostic la scurtă durată.

Particularități metabolice și genetice

Ambele subgrupuri prezintă:

DHEAS (dehidroepiandrosteron sulfat) redus – posibila implicare a disfuncției în axa hormonilor sexuali, corelată cu progresia steatohepatitei și riscul de HCC.
NADP⁺ scăzut – reflectă un consum sporit de coenzime în prezența inflamației sau a defectelor de reparație ADN, poate fi relevant pentru activitatea sirtuinelor și a căilor implicate în longevitate mitocondrială.

Diferențele între subgrupuri se leagă mai ales de:

CLDS1: Activare puternică a căilor inflamatorii (NF-κB, EMT), potențialele ținte incluzând PARP1 sau enzime implicate în menținerea NAD⁺.
CLDS2: Factori asociați îmbătrânirii (downreglarea NAMPT, scădere a fosfolipidelor, potențial „burned-out NASH”) și mai puțină inflamație locală.

Discuții

Rezultatele confirm heterogenitatea crescută a mecanismelor de carcinogeneză la pacienții cu boală hepatică cronică non-virală. Deși ambele subtipuri prezintă acumulări lipidice anormale, calea exactă de deteriorare hepatică și de inițiere tumorală diferă. Analizele de validare pe modele animale (dietă bogată în grăsimi, comorbidități) sugerează că:

În CLDS1, exacerbarea inflamației și consumul NAD⁺ (prin PARP1) pot fi decisive.
În CLDS2, disfuncțiile legate de vârstă, inclusiv scăderea reacțiilor de apărare antioxidantă, pot contribui semnificativ la „arderea” stadiilor steatotice și trecerea la fibroză/cancer.

Nu s-a evidențiat o asociere directă între expresia genelor/metaboliților și riscul de recidivă post-chirurgical sau supraviețuirea globală, fapt ce subliniază complexitatea acestor procese și necesitatea unor studii suplimentare cu eșantioane mai mari și monitorizări mai lungi.

Concluzii

Prin integrarea datelor de transcriptomică și metabolomică, acest studiu descrie două subgrupuri distincte de boli hepatice cronice non-virale la pacienți cu HCC. Deși ambele prezintă perturbări semnificative în metabolismul mitocondrial (acilcarnitine, acizi grași) și scăderea NADP⁺ și a gamma-tocoferolului, mecanismele inflamatorii și factorii legați de îmbătrânire joacă roluri diferite în progresia spre carcinom hepatocelular. Aceste concluzii sprijină ideea că tratamentul trebuie adaptat la particularitățile moleculare și clinice ale fiecărui pacient. De asemenea, studiul deschide calea spre investigarea unor strategii de chemoprevenție – de la modularea NAD⁺/PARP1 până la suplimentarea cu substanțe antioxidante/antifibrotice – în funcție de subtipul molecular de boală hepatică cronică.

Data actualizare: 16-04-2025 | creare: 16-04-2025 | Vizite: 104

Bibliografie

Nakahara, H., et al. (2025). Multiomics Analysis of Liver Molecular Dysregulation Leading to Nonviral-Related Hepatocellular Carcinoma Development. Journal of Proteome Research. doi.org/10.1021/acs.jproteome.4c00729.

Copyright ROmedic: Articolul se află sub protecția drepturilor de autor. Reproducerea, chiar și parțială, este interzisă!

Alte articole din aceeași secțiune:

Amidonul rezistent ar putea încetini progresia bolii ficatului gras non-alcoolic

Un studiu recent efectuat de un colectiv internațional de cercetători de la Universitatea din Jena, Spitalul al �...

Efectele microflorei asupra metabolomului este determinat de sex și vârstă

Compoziția microbiomului intestinal joacă un rol crucial în producerea de produse secundare metabolice care au u...

Înveliș celular lipicios stimulează repararea ficatului fără a fi nevoie de transplant

Un studiu realizat de o echipă internațională și publicat în jurnalul Communications Biology propune o st...

Terapiile emergente transformă abordările de tratament al hepatitei autoimune
Detectarea bolii ficatului gras (steatoza hepatică) cu ajutorul radiografiilor toracice și al unui model AI: un pas înainte în diagnosticarea precoce
De ce unii mari băutori dezvoltă boală hepatică avansată, în timp ce alții nu
Cum afectează laptele de origine animală și vegetală sănătatea intestinului?

Din Biblioteca medicală vă mai recomandăm:

Din Ghidul de sănătate v-ar putea interesa și:

Două cești de cafea pe zi ar putea reduce riscul de cancer hepatic cu o treime

O altă veste bună pentru iubitorii de cafea a rezultat în urma unei meta-analize conduse de cercetătorii de la ...

A fost descoperită o nouă proteină anticancerigenă

Cercetătorii in cadrul Universității din Basel au descoperit o nouă proteină anti-cancerigenă. Proteina, numi...

Activitatea glicolitică - un nou indicator al cancerului de ficat

Un studiu publicat în Cell and Developmental Biology arată că o creștere dramatică a expresiei enzimelor ...

Care este legătura între ritmul circadian și dezvoltarea cancerului hepatic?

Un studiu genetic asupra cancerului hepatic prezintă o nouă ţintă terapeutică

Eficacitatea tratamentelor la pacienții cu cancer hepatic care primesc imunoterapie, stabilită folosind un scor recent dezvoltat

Forumul ROmedic - întrebări și răspunsuri medicale:

Pe forum găsiți peste 500.000 de întrebări și răspunsuri despre boli sau alte subiecte medicale. Aveți o întrebare? Primiți răspunsuri gratuite de la medici.

intră pe forum