Antidepresivele și loperamida, asociate cu mortalitate crescută la pacienții cu sindrom de intestin iritabil

Un studiu de cohortă retrospectiv pe 669.083 de adulți cu sindrom de intestin iritabil (SII), publicat în Communications Medicine, arată că utilizarea antidepresivelor este asociată cu un risc de mortalitate de toate cauzele cu 35% mai mare față de non-utilizatori, iar loperamida - unul dintre cele mai frecvent folosite antidiareice - este asociată cu un risc de deces de 2,39 ori mai mare la pacienții cu SII predominant diareic.
Studiul, realizat de cercetători de la Cedars-Sinai Medical Center (Los Angeles, SUA) folosind baza de date TriNetX - care agregă dosare electronice medicale anonimizate de la 142,9 milioane de pacienți din 106 organizații de sănătate americane - oferă primele date comparative de siguranță pe termen lung pentru principalele clase de medicamente utilizate în SII.

Idei principale

• Utilizarea antidepresivelor la pacienții cu SII este asociată cu un risc de mortalitate de toate cauzele de 1,35 ori mai mare față de non-utilizatori (rata mortalității: 1,6% vs. 1,01%), asociere consistentă indiferent de clasa de antidepresiv (ISRS, SNRI, antidepresive triciclice, mirtazapină), sex, vârstă, IMC și rasă/etnie.
• Mirtazapina a prezentat cel mai mare risc - rata mortalității de 5,29% la utilizatori față de 2,27% la non-utilizatori (raport de hazard - RH - de 2,05; interval de încredere - IC - 95%: 1,73–2,43).
• La pacienții cu SII predominant diareic (SII-D), loperamida a fost asociată cu un risc de mortalitate de 2,39 ori mai mare (RH: 2,39; IC 95%: 1,48–3,90), iar difenoxilatul cu un risc de 1,89 ori mai mare (RH: 1,89; IC 95%: 1,02–3,51).
• Antispasmodicele (hioscianamina, diciclomina) nu au fost asociate cu mortalitate crescută în nicio analiză de subgrup (RH: 0,95; IC 95%: 0,89–1,00).
• Medicamentele aprobate de FDA pentru SII-D (rifaximina, eluxadolina) și SII-C (polietilenglicol-3350, secretagoge) nu au prezentat asocieri semnificative cu mortalitatea crescută.
• Riscul de mortalitate asociat antidepresivelor crește progresiv cu numărul de reînnoire a rețetelor: la 20 de reînnoiri, RH a fost de 1,91 (IC 95%: 1,68–2,17) față de non-utilizatori.

Despre studiu

Design și sursa de date

Studiu de cohortă retrospectiv bazat pe dosare electronice medicale (DEM) din baza de date TriNetX Analytics, care compilează date anonimizate de la 106 organizații de sănătate americane din toate cele 50 de state, acoperind perioada 1 ianuarie 2005 – 1 ianuarie 2023. Analiza a utilizat date agregate de la 142,9 milioane de pacienți. Cohorta finală după potrivire prin scor de propensitate (PSM - propensity score matching) 1:1 a inclus 669.083 de adulți cu vârsta între 18 și 65 de ani cu diagnostic de SII.

Metodologie

Pacienții au fost grupați după clasa de farmacoterapie utilizată. Potrivirea prin PSM 1:1 a folosit un algoritm de vecinătate cea mai apropiată (caliper = 0,1 DMS) pe 56 de covariabile potențial confundante, incluzând comorbidități, medicamente concomitente și caracteristici demografice. Criteriul principal de evaluare a fost mortalitatea de toate cauzele, evaluată pe o perioadă de urmărire de 6 luni până la 15 ani de la evenimentul index. A fost utilizată analiza de supraviețuire Kaplan-Meier și modelele de hazard proporționale Cox. Studiul a inclus, de asemenea, un cadru de emulare a unui studiu țintă (target trial emulation) cu antispasmodicele drept comparator activ.

Rezultate

Antidepresivele și mortalitatea

Dintre toți pacienții cu SII, antidepresivele au fost cele mai frecvent utilizate medicamente (52,3%), urmate de antispasmodice (22,1%). Utilizatorii de antidepresive au prezentat un risc de mortalitate semnificativ mai mare față de non-utilizatorii potriviți prin PSM (1,6% vs. 1,01%; RH: 1,35; IC 95%: 1,26–1,45). Analiza pe subclase a arătat că riscul a fost crescut pentru toate tipurile: ISRS (RH: 1,32; IC 95%: 1,22–1,44), antidepresive triciclice (RH: 1,27; IC 95%: 1,14–1,43), SNRI (RH: 1,32; IC 95%: 1,19–1,46) și mirtazapină (RH: 2,05; IC 95%: 1,73–2,43). Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier au arătat o divergență clară între utilizatorii de antidepresive și cei de antispasmodice după aproximativ cinci ani de urmărire. Analizele de rezultate secundare au arătat că utilizatorii de antidepresive au prezentat rate mai mari de hipertensiune, aritmii cardiace, insuficiență cardiacă, boală cardiacă ischemică, pneumonită de aspirație, căderi, AVC, sindrom serotoninergic, idei suicidare, sângerări gastrointestinale și obezitate față de non-utilizatori, cu RH între 1,21 și 5,19.

Agoniștii receptorilor mu-opioizi în SII-D

La pacienții cu SII predominant diareic (SII-D), loperamida - agonist al receptorilor mu-opioizi disponibil fără prescripție - a fost asociată cu cel mai mare risc de mortalitate (2,1% vs. 0,98%; RH: 2,39; IC 95%: 1,48–3,90). Difenoxilatul, un alt agonist combinat mu și muscarinic, a prezentat un risc similar (2,34% vs. 1,38%; RH: 1,89; IC 95%: 1,02–3,51). Mecanismele propuse includ efecte cardiotoxice la doze mari: loperamida poate bloca canalele de sodiu și potasiu miocardice, ducând la prelungirea intervalului QT, lărgirea complexului QRS și aritmii ventriculare (Torsades de Pointes). Prin contrast, rifaximina, eluxadolina și sechestranții acizilor biliari (colestiramina/colestipolul) nu au prezentat asocieri semnificative cu mortalitatea crescută în SII-D.

SII cu predominanță constipativă

La pacienții cu SII-C, polietilenglicol-3350, antispasmodicele și secretagogele nu au prezentat asocieri semnificative cu mortalitatea crescută. Antidepresivele au menținut și în acest subgrup asocierea cu risc crescut de mortalitate (0,82% vs. 0,64%; RH: 1,56; IC 95%: 1,08–2,25).

Implicații clinice

Aproximativ 20% dintre gastroenterologii și medicii de familie americani prescriu antidepresive „de cele mai multe ori” sau „întotdeauna” pentru SII-D și SII-C. Autorii subliniază că rezultatele studiului pledează pentru prudență în prescrierea pe termen lung a antidepresivelor la pacienții cu SII și pentru investigarea mai atentă a mecanismelor care stau la baza asocierilor observate. Medicamentele aprobate de FDA pentru SII - lubipreston, linaclotida, plecanatida, tenapanorul, eluxadolina și rifaximina - nu au prezentat asocieri cu mortalitate crescută, ceea ce oferă reasigurare privind profilul lor de siguranță pe termen lung, dincolo de durata studiilor clinice standard (sub un an).

Limitări

Studiul are design observațional retrospectiv, cu potențial de confundare reziduală necontrolată prin PSM. Datele provin din dosare electronice medicale, cu posibilitatea erorilor de clasificare. Platforma TriNetX nu permite analiza riscului competitiv sau identificarea persoanelor care nu au reînnoit rețetele. Mortalitatea cauzei specifice nu a putut fi determinată, ceea ce limitează interpretarea mecanistică a asocierilor observate. Generalizabilitatea rezultatelor la alte populații sau sisteme de sănătate necesită validare.

Concluzii

Acesta este cel mai amplu studiu de farmacoepidemiologie pe termen lung realizat la pacienți cu SII, oferind primele date comparative de siguranță pentru principalele clase de medicamente utilizate în această afecțiune. Antidepresivele și agoniștii receptorilor mu-opioizi (loperamida, difenoxilatul) sunt asociate cu risc crescut de mortalitate de toate cauzele la pacienții cu SII. Medicamentele aprobate de FDA și antispasmodicele par sigure din perspectiva mortalității pe termen lung. Rezultatele ar trebui să influențeze ghidurile clinice și să stimuleze cercetări prospective care să elucideze mecanismele acestor asocieri.