Ceasurile circadiene musculare sunt „vinovate” pentru îmbătrânirea accelerată la lucrătorii în schimburi

Un studiu publicat recent în Proceedings of the National Academy of Sciences și realizat de o echipă internațională de cercetători demonstrează că ceasul circadian intrinsec al mușchiului joacă un rol esențial în reglarea degradării proteice nocturne și în prevenirea pierderii premature a masei musculare – un fenomen cunoscut sub numele de sarcopenie.
Ritmurile circadiene slăbite la vârstnici sunt asociate cu un prognostic mai slab al îmbătrânirii. Studii anterioare au arătat că întreruperea funcției ceasului circadian la nivel sistemic sau în țesuturi individuale poate duce la îmbătrânire accelerată, însă nu era clar în ce măsură aceste efecte sunt cauzate de disfuncții la nivel local (țesuturi periferice) sau central (creier). Mușchiul scheletic, care conține un ceas circadian autonom, a fost studiat anterior în modele murine și de pește-zebră, dar mecanismele precise prin care acesta reglează homeostazia musculară rămâneau neclare.

Despre studiu

Cercetătorii au utilizat modele transgenice de pește-zebră pentru a inhiba selectiv activitatea ceasului circadian doar în fibrele musculare (prin exprimarea unei forme dominante negative a proteinei CLOCK – mΔCLK). Astfel, au putut izola efectele directe ale ceasului periferic muscular asupra creșterii și degradării proteice, independent de influențele externe precum alimentația, mișcarea sau lumină.

Au fost urmărite mai multe aspecte:

• Variațiile ritmice în expresia genelor și proteinelor implicate în degradarea proteică (MuRF – E3 ubiquitin ligază, și Ulk1 – activator al autofagiei).
• Degradarea proteică prin căile UPS (sistemul ubiquitină-proteazom) și autofagie în funcție de momentul zilei.
• Efectele farmacologice ale manipulării căii Rev-erbα (Nr1d1) și Ror (Rorca/b), doi factori de transcripție implicați în bucla de stabilizare a ceasului.
• Impactul pe termen lung al disfuncției ceasului muscular asupra masei și funcției musculare în timpul îmbătrânirii.

Rezultate

Ceasul muscular limitează creșterea musculară nocturnă

În condiții normale, mușchii peștilor-zebră tineri cresc mai lent noaptea. În peștii mΔCLK, această diferență circadiană a fost abolită: creșterea nocturnă s-a dublat, în timp ce cea diurnă a rămas neschimbată. Acest efect a fost independent de activitatea fizică, demonstrând că ceasul muscular limitează în mod autonom creșterea nocturnă.

Degradarea proteică nocturnă este dependentă de MuRF și Ulk1

Proteina MuRF a atins un vârf de expresie în timpul nopții, iar blocarea sa farmacologică (cu Myomed-205) a redus degradarea proteică și a crescut masa musculară. La fel, inhibarea Ulk1 sau autofagiei cu bafilomicină A1 a dus la creșterea masei musculare pe timp de noapte. Blocarea simultană a căilor UPS și autofagiei nu a avut efect aditiv, sugerând că ambele acționează pe aceeași cale circadiană de control al degradării proteice.

Ceasul muscular activează degradarea prin inhibarea TORC1

Ulk1 este inhibat de TORC1 (prin fosforilare la Ser757), iar acestă fosforilare era scăzută pe timpul nopții în condiții normale. În peștii mΔCLK, fosforilarea Ulk1 era crescută noaptea, semnalând activarea TORC1 și suprimarea autofagiei. Inhibarea TORC1 cu rapamicină a restaurat degradarea proteică nocturnă și a normalizat creșterea în peștii mΔCLK.

Balanța dintre Ror și Rev-erb controlează activitatea TORC1

Activarea farmacologică a Rev-erbα (cu SR9011) a crescut creșterea musculară nocturnă, în timp ce antagonismul său (cu SR8278) a redus-o. Acest efect a fost asociat cu suprimarea autodegradării prin activarea TORC1, confirmat prin niveluri crescute de fosforilare a Ulk1 și RpS6. Expresia genelor Tsc1/2, care inhibă TORC1, a fost redusă după activarea Rev-erbα și crescută prin activarea Ror, indicând că raportul Ror/Nr1d1 reglează activarea TORC1 și autofagia în mod circadian.

Lipsa ceasului muscular duce la sarcopenie prematură

Peștii mΔCLK au crescut normal până la 12 luni, dar la 24 luni erau mai mici, mai ușori și aveau o performanță motorie redusă față de controale. Aceste deficite sunt compatibile cu definiția sarcopeniei, sugerând că ceasul muscular este esențial pentru menținerea masei și funcției musculare pe termen lung.

Concluzii

Acest studiu oferă dovezi clare că ceasul circadian periferic al mușchiului reglează în mod autonom degradarea proteică nocturnă, limitând temporar creșterea musculară în scopul menținerii homeostaziei. Acest control se realizează printr-un echilibru fin între factorii de transcripție Ror și Rev-erb, care modulează activitatea TORC1, un regulator cheie al autofagiei și proteolizei.

Pe termen lung, pierderea acestui control duce la acumularea de proteine defecte, scăderea masei musculare și disfuncție motorie – trăsături caracteristice sarcopeniei. Astfel, menținerea integrității ceasului muscular ar putea reprezenta o strategie terapeutică promițătoare pentru prevenirea declinului muscular asociat îmbătrânirii și tulburărilor circadiene (cum ar fi munca în ture sau insomnia cronică).

Implicații

• Ceasul circadian muscular este o țintă potențială pentru tratamente cronobiologice în combaterea sarcopeniei.
• Manipularea farmacologică a axei Rev-erb/Ror ar putea deveni o strategie terapeutică pentru reglarea degradării proteice și optimizarea sănătății musculare.
• Studiul sprijină dezvoltarea medicinei personalizate cu cronoterapie pentru bolile musculare legate de vârstă și ritmuri circadiene dereglate.