Creierul lucrează ore suplimentare noaptea pentru a arde grăsimile și a preveni scăderile glicemiei

Un studiu realizat la Universitatea din Michigan, publicat în Molecular Metabolism, explorează modul în care o populație specifică de neuroni hipotalamici – neuronii VMHCckbr – contribuie la menținerea homeostaziei glucozei în condiții fiziologice de zi cu zi. Lucrarea evidențiază importanța acestor neuroni în mobilizarea substraturilor gluconeogenice și în susținerea nivelurilor normale ale glicemiei, independent de influențele asupra echilibrului energetic.
Rolul sistemului nervos central în controlul metabolismului glucozei este cunoscut de decenii, fiind implicat în răspunsuri acute la hipoglicemie, dar și în tulburări cronice precum diabetul zaharat. Regiunile hipotalamice, în special nucleul ventromedial (VMH), sunt implicate în reglarea secreției de hormoni pancreatici, sensibilitatea la insulină și producția hepatică de glucoză. Însă majoritatea neuronilor hipotalamici studiați până acum influențează atât glicemia cât și echilibrul energetic, ceea ce îngreunează înțelegerea mecanismelor specifice de control glicemic. O excepție recent identificată este reprezentată de neuronii care exprimă receptorul colecistokininei B (Cckbr) din VMH – denumiți VMHCckbr – care controlează glicemia fără a afecta ingestia alimentară sau greutatea corporală.

Despre studiu

Metodologie și modele animale

Au fost utilizate șoareci CckbrCre în care s-a injectat bilateral un virus AAV pentru exprimarea tetanotoxinei sau GFP (control) în VMH, cu scopul de a inhiba transmisia neuronală. Monitorizarea glicemiei s-a realizat prin glucose telemetry pe 24 ore. De asemenea, au fost efectuate stimulări optogenetice pentru a activa neuronii VMHCckbr, iar efectele metabolice au fost investigate prin măsurători hormonale, analize de expresie genică, dozări de glicogen hepatic și substraturi gluconeogenice. O varietate de experimente farmacologice (inhibitori ai glicogenolizei, agoniști/antagoniști β3-adrenergici) au fost utilizate pentru elucidarea mecanismelor implicate.

Parametri analizați

• Glicemia în repaus și în răspuns la stimulare neuronală
• Expresia genelor gluconeogenice: Pgc1α, Pepck, G6pase
• Conținutul hepatic de glicogen
• Hormonii contrareglatori: glucagon, cortizol
• Substraturi gluconeogenice: glicerol, lactat, piruvat, aminoacizi
• Metaboliți lipidici: acizi grași liberi (NEFA)

Rezultate

Neuronii VMHCckbr sunt esențiali în menținerea glicemiei în timpul posturilor scurte

În timpul tranziției de la alimentație la repaus (începutul perioadei de lumină), inhibarea neuronilor VMHCckbr a condus la o scădere semnificativă a glicemiei, fără modificări în greutatea corporală, consumul alimentar sau compoziția corporală. În schimb, în perioada de alimentație, glicemia a rămas normală.

Neuronii VMHCckbr mobilizează glucoza prin mecanisme distincte

Spre deosebire de activarea întregului VMH, care induce glicogenoliză, creșterea expresiei genelor gluconeogenice și secreția de glucagon, activarea optogenetică a neuronilor VMHCckbr:

• Nu modifică expresia genelor gluconeogenice hepatice
• Nu scade conținutul de glicogen hepatic
• Nu influențează secreția de glucagon
• Induce mobilizarea glucozei prin mecanisme non-glicogenolitice

Blocarea farmacologică a glicogenolizei nu a împiedicat creșterea glicemiei indusă de activarea acestor neuroni, sugerând implicarea unor mecanisme alternative, non-hepatice.

Controlul lipolizei de către neuronii VMHCckbr

Inhibarea acestor neuroni a dus la o scădere semnificativă a glicerolului plasmatic și a acizilor grași liberi, însoțită de reducerea ratei de apariție a glicerolului (măsurată prin infuzie de glicerol marcat radioactiv). Aceasta indică o reducere a lipolizei în țesutul adipos. Stimularea neuronilor a crescut nivelul de glicerol, susținând rolul lor în activarea lipolizei.

Dependenta de semnalizarea β3-adrenergică

Blocarea receptorilor β3-adrenergici a abolit creșterea glicerolului și a corpurilor cetonice indusă de activarea VMHCckbr, indicând că efectul lipolitic este mediat de activarea sistemului nervos simpatic, probabil prin acțiune directă asupra țesutului adipos alb.

Restabilirea disponibilității glicerolului normalizează glicemia

Injectarea de glicerol sau piruvat la șoarecii cu neuroni VMHCckbr inhibați a restabilit nivelul glicemiei, indicând că acești șoareci pot produce glucoză dacă substratul este disponibil. De asemenea, administrarea unui agonist β3-adrenergic (CL-316,243) a normalizat lipoliza și glicemia în acești șoareci, confirmând că defectul metabolic derivă din lipsa mobilizării substraturilor, nu dintr-un defect hepatic intrinsec.

Activarea acută a neuronilor VMHCckbr mobilizează mai multe substraturi gluconeogenice

În condiții de stimulare artificială (optogenetică), acești neuroni pot mobiliza glicerol, piruvat și lactat, dar nu aminoacizi. Astfel, în funcție de contextul fiziologic, neuronii VMHCckbr pot recruta căi diferite de mobilizare a substraturilor pentru gluconeogeneză.

Concluzii

Acest studiu demonstrează că:

• Neuronii VMHCckbr sunt necesari pentru menținerea glicemiei în timpul posturilor fiziologice scurte
• Ei acționează prin activarea lipolizei în țesutul adipos și mobilizarea glicerolului, fără a influența direct expresia hepatică a enzimelor gluconeogenice sau glicogenoliza
• Activarea lor este dependentă de semnalizarea β3-adrenergică, sugerând un control neuronal direct asupra lipolizei
• Ei reprezintă o populație distinctă de neuroni din VMH, diferită funcțional de alte subpopulații deja cunoscute

Implicațiile clinice sunt relevante pentru înțelegerea hiperglicemiei în diabetul de tip 1 și pentru dezvoltarea unor noi ținte terapeutice care să moduleze activitatea centrală asupra metabolismului periferic.