De ce testele ADN pentru Alzheimer nu tratează toate populațiile în mod egal

În ultimele decenii, studiile de asociere la nivelul întregului genom (GWAS) au revoluționat înțelegerea bolii Alzheimer, o afecțiune cu o componentă ereditară estimată între 60% și 80%. Aceste cercetări au permis dezvoltarea de scoruri poligenice de risc (SPR), instrumente utile pentru predicția susceptibilității la boală. Cu toate acestea, majoritatea acestor scoruri sunt dezvoltate pe baza populațiilor europene, ceea ce ridică întrebări privind aplicabilitatea lor în alte grupuri etnice.

Despre studiu

Studiul publicat în Nature Genetics a urmărit validarea și extinderea aplicabilității unui scor poligenic denumit PGSALZ, construit pe baza a 83 de variante genetice semnificative identificate anterior. Acest scor exclude regiunea genei APOE, cel mai cunoscut factor genetic de risc pentru Alzheimer. Asocierile au fost evaluate în 17 populații europene, precum și în populații din Asia, Africa, America Latină și America de Nord.

Analiza inițială pe populații europene

PGSALZ a fost asociat semnificativ cu riscul de Alzheimer, indiferent de ajustarea pentru genotipul APOE. Asocierea a fost consistentă între sexe și corelată cu o vârstă mai mică de debut. Comparând stratificările SPR (de la 0–2% la 98–100%), s-a observat un risc mai mult decât triplat de Alzheimer în decilul superior și o reducere de peste două ori în cel inferior, față de grupul de referință (40–60%).

Interacțiunea cu APOE

Analizele stratificate au arătat că PGSALZ are o asociere semnificativă cu riscul de Alzheimer în toate grupurile de genotipuri APOE, cu o posibilă amplificare a riscului la purtătorii ε4/ε4. Totodată, scorul s-a asociat cu niveluri mai scăzute de Aβ42 și niveluri crescute de tau și p-tau în lichidul cefalorahidian.

Transferabilitatea în populații diverse

PGSALZ a fost aplicat în populații non-europene, incluzând Statele Unite, Australia, Asia de Est (China, Japonia, Coreea), America Latină și Africa. Asocierile au fost:

• Puternice în populațiile de origine europeană din SUA și Australia
• Semnificative în Asia de Est, America Latină și Africa de Nord
• Slabe sau absente în India și Africa sub-sahariană

Forța asocierii scădea odată cu creșterea proporției de ancestralitate non-europeană, în special în rândul populațiilor africane și amerindiene.

Optimizarea scorurilor în funcție de ancestralitate

Pentru a îmbunătăți precizia, autorii au creat scoruri PRS adaptate pe baze bayesiene (PRS-CSx), folosind date GWAS din patru grupuri ancestrale majore. Chiar și după integrarea variantelor specifice ancestralității (PGSALZ+), scorurile nu au depășit performanțele PGSALZ în majoritatea populațiilor.

Totuși, când regiunea APOE a fost inclusă, scorurile trans-ancestrale (PRSCOMB) au depășit scorurile europene (PRSEUR) în toate populațiile non-europene. Acest rezultat sugerează că regiunea APOE conține variații genetice relevante la nivel global.

Impactul specificității diagnostice

Performanța scorurilor a fost testată și în funcție de specificitatea diagnostică: Alzheimer pur, demență Alzheimer-related și demență generală. Asocierile au fost mai slabe pe măsură ce diagnosticul devenea mai puțin specific, ceea ce subliniază importanța preciziei clinice în studiile genetice.

Concluzii

Studiul demonstrează că:

• PGSALZ este robust în populațiile europene și are o capacitate predictivă semnificativă în alte populații, în special dacă include regiunea APOE.
• Performanța scade în populațiile cu ancestră non-europeană ridicată, indicând nevoia de extindere a studiilor genetice în aceste grupuri.
• Există procese fiziopatologice comune între populații, dar și variații etnice relevante care pot afecta utilitatea scorurilor genetice.

Prin urmare, caracterizarea completă a riscului genetic pentru boala Alzheimer necesită nu doar scoruri poligenice adaptate, ci și extinderea studiilor genetice și de secvențiere în populații mai diverse.