Dereglarea îmbinării ARN blochează regenerarea hepatică în boala hepatică asociată consumului de alcool

Un studiu publicat în ianuarie 2025 în Nature Communications de cercetători de la University of Illinois Urbana-Champaign, în colaborare cu Duke University și Chan Zuckerberg Biohub Chicago, descrie modul în care consumul excesiv de alcool afectează capacitatea unică a ficatului de a se regenera. Echipa a identificat un mecanism prin care celulele hepatice rămân „blocate” între starea funcțională și cea regenerativă, chiar și după întreruperea consumului de alcool, din cauza unei inflamații care perturbă îmbinarea ARN (splicing), un pas esențial în procesul de sinteză proteică.

Context

Ficatul este unul dintre puținele organe capabile să se regenereze după leziuni sau rezecție parțială. În mod normal, celulele hepatice mature pot reveni la un program de tip progenitor fetal, se multiplică și apoi redevin celule adulte funcționale. În boala hepatică asociată alcoolului – principala cauză de mortalitate hepatică la nivel mondial, cu aproximativ 3 milioane de decese anual – acest proces este blocat. Deși se știa că regenerarea eșuează în hepatita alcoolică și ciroza avansată, mecanismul molecular responsabil nu era clar.

Despre studiul actual

Cercetătorii au analizat probe de ficat sănătos și ficat afectat de hepatită alcoolică sau ciroză, obținute de la Johns Hopkins University Hospital printr-un program finanțat de National Institute for Alcohol Abuse and Alcoholism.

Metodele utilizate au inclus:

• Secvențiere profundă ARN și analize computaționale pentru a detecta modificări subtile în procesul de îmbinare a ARN.

• Compararea expresiei genice și a proteinelor între țesuturile sănătoase și cele bolnave.

• Modele murine lipsite de ESRP2 (proteina responsabilă de îmbinarea corectă a ARN).

• Experimente in vitro pe culturi de celule hepatice tratate cu inhibitori ai receptorilor implicați în inflamație.

Rezultate

Cercetătorii au descoperit că în boala hepatică asociată alcoolului:

• Celulele hepatice începeau să revină la starea regenerativă, dar se blocau într-o fază intermediară.

  • Aceste celule nu erau nici mature și funcționale, nici progenitoare proliferative.

  • Rezultatul: un cerc vicios în care ficatul încerca să se regenereze, dar rămânea captiv în această stare improductivă.

• Îmbinarea ARN era perturbată pe scară largă la nivelul a mii de gene.

  • Proteinele rezultate aveau aceleași niveluri cantitative, dar localizarea lor intracelulară era greșită.

  • De exemplu, proteine esențiale pentru regenerarea hepatică erau blocate în citoplasmă, deși ar fi trebuit să ajungă în nucleu pentru a funcționa.

• Cauza principală identificată a fost deficiența proteinei ESRP2, crucială pentru îmbinarea corectă a ARN.

  • Șoarecii fără gena ESRP2 au prezentat leziuni hepatice și eșec de regenerare similare cu pacienții cu hepatită alcoolică avansată.

• Inflamația indusă de celulele imune și de celulele de suport hepatic a fost responsabilă pentru suprimarea ESRP2.

  • Factorii de creștere și citokinele eliberate în microambientul hepatic lezat au redus nivelurile și activitatea ESRP2.

• Intervenția terapeutică experimentală:

  • Blocarea receptorului unui factor inflamator într-o cultură de hepatocite a permis recuperarea nivelurilor de ESRP2 și corectarea îmbinării ARN.

  • Aceasta sugerează o posibilă cale terapeutică viitoare.

Discuții și implicații

Rezultatele demonstrează că boala hepatică asociată alcoolului nu distruge complet mecanismele de regenerare, ci le dereglează printr-un blocaj molecular legat de inflamație și îmbinarea ARN.

Implicațiile majore ale studiului:

• Diagnostic: ARN-urile dereglate ar putea servi ca biomarkeri pentru identificarea stadiilor precoce ale disfuncției regenerative.

• Tratament: terapii antiinflamatorii țintite sau molecule care restaurează îmbinarea ARN ar putea reprezenta alternative la transplantul hepatic.

• Înțelegerea fundamentală a regenerării hepatice: descoperirile lărgesc cunoștințele despre plasticitatea celulară și despre modul în care inflamația cronică perturbă reprogramarea regenerativă.

Profesorul Auinash Kalsotra a subliniat că aceste descoperiri pot constitui un punct de plecare pentru studii clinice viitoare cu scopul de a restabili capacitatea de regenerare a ficatului la pacienți.