Dizolvarea aglomerărilor timpurii de proteine tau ar putea opri din fașă deteriorarea provocată de boala Alzheimer

Boala Alzheimer este o tulburare neurodegenerativă progresivă caracterizată prin declin cognitiv și afectarea sinaptică, recunoscută ca o provocare majoră în contextul îmbătrânirii populației. Din punct de vedere biologic, boala se definește prin două tipuri principale de agregate patologice: depozitele extracelulare de beta-amiloid și acumulările intracelulare de filamente de tau hiperfosforilat. În timp ce cercetările tradiționale s-au concentrat pe rolul agregatelor mature, tot mai multe date indică existența unor stări intermediare – în special oligomeri și precursoare de fibrile – care ar putea juca un rol determinant în inițierea proceselor toxice.
În cazul proteinei tau, studiile recente sugerează că formarea fibrilelor este un proces ierarhic, asemănător cristalizării polimerilor, în care tranzițiile se produc prin stări intermediare slab ordonate. Identificarea acestor precursoare este esențială, deoarece structura fibrilelor formate în condiții experimentale diferă deseori de cele observate în creierul pacienților, indicând o influență majoră a contextului molecular și a traseului cinetic.

Lucrarea de la Universitatea Metropolitană din Tokyo investighează apariția unei structuri intermediare masive, Thioflavin T-inactive, care apare imediat după expunerea proteinei tau la polianioni. Autorii demonstrează că aceste structuri se comportă ca precursoare funcționale ale agregării și că perturbarea lor poate bloca formarea fibrilelor, deschizând o direcție terapeutică nouă în Boala Alzheimer.

Proteina tau este intrinsec dezordonată și poate forma fibrile beta-structurate în condiții favorabile. În experimentele in vitro, fibrilizarea se realizează adesea prin incubarea tau cu polianioni – cum ar fi heparina sau ARN – însă fibrilele rezultate nu reproduc întotdeauna structurile patologice din creierul pacienților. Acest lucru sugerează că modul în care se formează precursorii afectează morfologia finală a agregatelor.

În fizica polimerilor, tranzițiile dintre stări dezordonate și structuri ordonate includ frecvent etape intermediare instabile, un fenomen descris de regula treptelor Ostwald. Studiul actual aplică această perspectivă asupra proteinei tau, sugerând că formarea unui cluster uriaș reprezintă o etapă obligatorie înainte de nuclearea fibrilelor.

Cercetările anterioare utilizând tehnici de împrăștiere la unghi mic au raportat apariția unor astfel de structuri masive, însă rolul lor funcțional nu fusese clarificat. În plus, întrebarea centrală – dacă aceste structuri sunt doar un produs secundar sau constituie un precursor necesar – a rămas deschisă.

Despre studiu

Analiza experimentală a inclus proteina tau de tip sălbatic și varianta mutată P301L, o formă asociată cu demențele frontotemporale. Echipa de cercetare a combinat tehnici precum:

Small-Angle X-ray Scattering pentru identificarea structurilor de mari dimensiuni;
Fluorescență Thioflavin T pentru detectarea structurii beta specifice fibrilelor;
Electroforeză SDS-PAGE pentru analiza compoziției formațiunilor intermediare;
Mutageneză direcționată pentru a identifica rolul regiunilor încărcate ale proteinei tau;
Testarea influenței concentrației de NaCl asupra clusterelor și fibrilizării;
Compararea WT și P301L pentru a determina dacă fenomenele sunt universale sau dependente de mutații.

În paralel, au fost produse mai multe variante de tau cu deleții în zone încărcate pozitiv pentru a evalua contribuția electrostatică la formarea clusterelor. Aceste experimente au permis stabilirea unei relații directe dintre precursor, interacțiile electrostatice și cinetica fibrilizării.

Rezultate

Formarea unui precursor gigant lipsit de structură beta

Ambele forme ale proteinei tau – de tip sălbatic și P301L – formează rapid un cluster de mari dimensiuni după contactul cu heparina. Aceste structuri sunt detectabile prin creșterea intensității împrăștierii la unghi mic, dar rămân inexistente în spectrul ThT, indicând absența structurii organizate de fibrilă. Analiza electroforetică arată că ele nu conțin dimeri sau oligomeri stabili, ceea ce confirmă natura lor distinctă față de agregatele tradiționale.

Clusterul gigant reprezintă o entitate reversibilă, dependentă de interacțiile electrostatice dintre polianion și zonele încărcate pozitiv ale proteinei tau.

Rolul electrostatic în menținerea precursorilor

Adăugarea de NaCl determină dezorganizarea clusterului în mod progresiv. Creșterea concentrației de sare reduce intensitatea semnalului SAXS, indicând fragmentarea precursorilor. Această dezorganizare este observată la concentrații caracteristice specifice fiecărei forme de tau, confirmând sensibilitatea structurii la ecranarea sarcinilor electrice.

Mai mult, proteina tau cu deleții în regiunile încărcate pozitiv formează mult mai puține clustere și prezintă o capacitate redusă de fibrilizare, întărind ideea că interacțiile electrostatice inițiază formarea precursorilor.

Precursorul determină cinetica fibrilizării

Fluorescența ThT arată o diferență dramatică între condițiile cu și fără NaCl. În absența sării, fibrilizarea este rapidă și robustă. La concentrații moderate sau ridicate de NaCl, fibrilizarea este întârziată sau complet inhibată. Aceeași tendință se păstrează pentru ambele forme de tau.

Importantly, adăugarea de sare după formarea fibrilelor nu modifică stabilitatea lor, arătând că sarea acționează exclusiv asupra etapei de precursor și nu afectează structurile mature.

Un mecanism ierarhic al agregării

Datele sugerează un scenariu în trei etape:

Interacțiile electrostatice dintre polianioni și tau induc rapid formarea clusterului gigant.
Clusterul funcționează ca o platformă de organizare, facilitând tranziția spre structuri beta-ordonate.
După nucleație, fibrilele cresc independent de cluster, fiind termodinamic stabile.

Acest mecanism seamănă cu cristalizarea polimerilor, unde stări intermediare guvernează morfologia finală a materialului.

Concluzii și perspective viitoare

Studiul redefinește modul în care este înțeleasă agregarea proteinei tau, evidențiind existența unei etape timpurii, critice și reversibile: formarea precursorului gigant. Acesta nu este un produs secundar pasiv, ci un element esențial al traseului cinetic al fibrilizării. Perturbarea lui blochează complet agregarea, făcându-l o țintă terapeutică promițătoare pentru intervenții în stadiile incipiente ale bolii Alzheimer.

Rezultatele sugerează că mecanisme similare pot exista și în agregarea altor proteine dezordonate implicate în boli neurodegenerative, precum alfa-sinucleina sau TDP-43. Identificarea și caracterizarea acestor precursori ar putea deschide drumul către o nouă clasă de tratamente care acționează înainte de formarea agregatelor toxice.

Data actualizare: 17-11-2025 | creare: 17-11-2025 | Vizite: 82

Bibliografie

Tomomi Takahashi, Takashi Nonaka, Reiko Ohtani, Masato Hasegawa, Yukiko Hori, Taisuke Tomita, Rei Kurita. Hindering tau fibrillization by disrupting transient precursor clusters. Neuroscience Research, 2025; 220: 104968 DOI: 10.1016/j.neures.2025.104968

Image by freepik on Freepik

Copyright ROmedic: Articolul se află sub protecția drepturilor de autor. Reproducerea, chiar și parțială, este interzisă!

Alte articole din aceeași secțiune:

Fibrele de bergamotă pot ajuta în afecțiunile neurogenerative

Un nou studiu al cercetătorilor de la Universitatea Magna Græcia din Cantazaro arată că fibrele de beragmotă, ...

Medicamentul care elimină amiloidul nu reușește să modifice funcția de eliminare a deșeurilor în creierul pacienților cu Alzheimer

Boala Alzheimer este caracterizată prin acumularea progresivă de peptide amiloid-β în parenchimul cere...

Adaugă culoare în farfurie pentru a reduce declinul cognitiv!

Un studiu realizat de către Academia Americană de Neurologie şi publicat în revista Neurology, demonstreaz...

Grupa sanguină, un potențial biomarker al riscului de AVC apărut precoce
Tiparele regulate de activitate fizică mențin o bună sănătate psihică la bătrânețe
Asocieri între suplimentarea cu omega 3 și reducerea riscului de Alzheimer
Cefaleea afectează aproape 3 miliarde de persoane la nivel mondial – fără progrese semnificative în ultimii 30 de ani

Din Ghidul de sănătate v-ar putea interesa și:

Ce rol joacă proteina tau în boala Alzheimer?

Studiul publicat în eLife are ca subiect proteina tau produsă în neuroni, unde se leagă și ajută la formarea ...

Înțelegerea funcției sănătoase a proteinei tau asociate cu demența

Boala Alzheimer apare prin acumularea patologică, necontrolată la nivelul creierului a unor structuri uzual înt�...

Terapiile centrate pe proteina tau schimbă paradigma luptei împotriva bolii Alzheimer

În Statele Unite, prevalența bolii Alzheimer a crescut de la 5,4 milioane la 6,5 milioane între 2018 și prezent...

Un nou studiu identifică un potențial tratament pentru tauopatii folosind inhibitori de anhidrază carbonică

Terapia hormonală în menopauză ar putea accelera acumularea proteinelor TAU la femeile în vârstă

Nou-născuții și pacienții cu Alzheimer au niveluri crescute de tau fosforilat în sânge

Forumul ROmedic - întrebări și răspunsuri medicale:

Pe forum găsiți peste 500.000 de întrebări și răspunsuri despre boli sau alte subiecte medicale. Aveți o întrebare? Primiți răspunsuri gratuite de la medici.

intră pe forum