Enteropatie glutenică (boala celiacă): serologia anti-TTG, biopsia duodenală Marsh 3 și dieta fără gluten în practică

Ce este enteropatia glutenică și de ce apare

Boala celiacă (enteropatie glutenică, sprue celiac) este o afecțiune inflamatorie cronică autoimună a intestinului subțire, declanșată de ingestia de gluten — fracția proteică din grâu (gliadina), orz (hordeina) și secară (secalina) — la persoane cu predispoziție genetică. Moleculele HLA-DQ2 (prezente la aproximativ 90–95% dintre pacienți) și HLA-DQ8 (la restul) prezintă peptide de gluten modificate enzimatic limfocitelor T CD4+, inițiind un răspuns imunitar care distruge progresiv vilozitățile intestinului subțire.^[4]

Prevalența bolii celiace în populația generală este de aproximativ 1% la nivel mondial, cu variații geografice semnificative: până la 2% în Europa de Nord și Irlanda, unde consumul de grâu este tradițional ridicat. În România, date epidemiologice sistematice lipsesc, dar prevalența este estimată comparabil cu restul Europei. Un aspect esențial: pentru fiecare caz diagnosticat există 5–10 cazuri nediagnosticate, boala rămânând subclinică ani sau decenii.^[4]

Transglutaminaza tisulară (TG2) este enzima care deamidează peptidele de gluten, crescând afinitatea lor pentru HLA-DQ2/DQ8. Același antigen — TG2 — devine ținta autoanticorpilor caracteristici bolii, care sunt detectați prin testele serologice standard. Aceasta explică de ce anticorpii anti-TTG IgA sunt atât de specifici bolii celiace: ei reflectă exact mecanismul patogenic central.

Serologia anti-TTG IgA: interpretare clinică pas cu pas

Testul de primă linie în suspiciunea de boală celiacă la adulți și copii peste 2 ani este anti-transglutaminaza tisulară IgA (anti-TTG IgA). Sensibilitatea sa depășește 95%, iar specificitatea este de 94–98% — performanță superioară oricărui alt test serologic disponibil.^[1]

Interpretarea titrurilor

Un studiu prospectiv multicentric publicat în Lancet Gastroenterology & Hepatology în 2023 (studiul Bi.A.CeD, incluzând 436 de adulți fără deficit de IgA) a demonstrat că un titru anti-TTG IgA peste 10× limita superioară a normalului (LSN) prezice atrofia viloasă duodenală (Marsh 3) cu o specificitate de 99,1% și o valoare predictivă pozitivă de 98,5%. La un titru sub 2× LSN, probabilitatea de atrofie viloasă este sub 10%.^[1] Aceste date au deschis calea pentru protocoale de diagnostic fără biopsie la adulți cu titruri foarte mari, similar cu ce s-a stabilit deja în pediatrie.

Raportarea rezultatelor variază între laboratoare (U/mL, unități arbitrare, multipli de LSN) — un aspect critic în practică. Nu comparați valorile numerice absolute între laboratoare diferite; folosiți întotdeauna raportul față de LSN propriu al fiecărui laborator.

Deficitul de IgA totale — capcana diagnostică

Deficitul selectiv de IgA are o prevalență de 1:500 în populație, dar la pacienții cu boală celiacă prevalența deficitului de IgA este de 10–15 ori mai mare. Un pacient cu deficit de IgA totale va produce anti-TTG IgA fals-negativ chiar dacă boala este activă. De aceea, orice profil serologic celiac trebuie să includă dozarea IgA totale. La pacienții cu IgA sub limita de detecție, se trece la anticorpii de clasa IgG: anti-TTG IgG, anti-DGP IgG (deamidated gliadin peptide) sau ambii.^[4]

Anti-endomisium (EMA) și anti-DGP

Anticorpii anti-endomisium IgA (EMA) au o specificitate de 98–99% și sunt utili pentru confirmarea unui anti-TTG limitat pozitiv. Anti-DGP IgA/IgG sunt utile mai ales la copiii sub 2 ani, la care anti-TTG poate fi mai puțin sensibil. Testele HLA-DQ2/DQ8 nu diagnostichează boala, dar un rezultat negativ o exclude practic (valoare predictivă negativă aproape 100%).

Biopsia duodenală: de ce, când și câte fragmente

Biopsia duodenală prin endoscopie digestivă superioară rămâne standardul de aur al diagnosticului la adulți, confirmând leziunea histologică și permițând stadializarea Marsh. Este obligatorie în orice diagnostic diferențial complex și pentru pacienții cu titruri intermediare.^[2]

Tehnica biopsiei — detalii care contează

Leziunile bolii celiace sunt parcelare — nu afectează uniform toată mucoasa duodenală. Ghidurile Societății Europene de Gastroenterologie (ESGE) recomandă prelevarea a minimum 4 fragmente din duodenul II–III și 2 fragmente din bulbul duodenal. Bulbul este adesea neglijat, dar studii recente arată că 10–15% din cazurile cu boală celiacă au leziune exclusivă sau predominantă la nivel bulbar. Colorația hematoxilină-eozină este suficientă; colorația cu CD3 sau CD8 pentru limfocitele intraepiteliale (LIE) este utilă când leziunea este subtilă (Marsh 1).^[2]

Clasificarea Marsh — graduarea leziunii

Sistemul Marsh, revizuit ulterior de Oberhuber și Corazza, cuantifică gradul de deteriorare a mucoasei duodenale în funcție de trei parametri: densitatea limfocitelor intraepiteliale (LIE), arhitectura criptelor și integritatea vilozităților.^[4]

• Marsh 0: mucoasă normală. LIE sub 25/100 enterocite. Nu confirmă și nu exclude boala celiacă.
• Marsh 1: infiltrat limfocitar izolat — LIE peste 25–30/100 enterocite, vilozități normale, cripte normale. Compatibil cu boala celiacă, dar nespecific (apare și în infecții cu H. pylori, sensibilitate non-celiacă la gluten, boala Crohn). Este tipic în boala celiacă potențială.
• Marsh 2: hiperplazie criptală fără atrofie viloasă. Vilozitățile sunt prezente, dar criptele sunt alungite și ramificate. Rar izolat; de obicei asociat cu LIE crescut.
• Marsh 3a: atrofie viloasă ușoară — raportul viloze/cripte sub normalul de 3:1, dar vilozitățile sunt vizibile.
• Marsh 3b: atrofie viloasă marcată — vilozitățile sunt scurtate sever, raport sub 1:1.
• Marsh 3c: atrofie viloasă totală — mucoasă complet plată, vilozitățile sunt absente. Criptele sunt hipertrofiate. LIE masiv. Absorbția nutrienților este aproape absentă la acest nivel.

Diagnosticul histologic pozitiv pentru boala celiacă este dat de Marsh 3 (a/b/c) în context clinic și serologic corespunzător. Marsh 1–2 sunt leziuni nespecifice care necesită coroborare cu serologia și cu răspunsul la dieta fără gluten.^[2]

Când se poate renunța la biopsie?

Ghidurile europene din pediatrie (ESPGHAN 2020) permit diagnosticul fără biopsie la copii cu: anti-TTG IgA peste 10× LSN + EMA pozitiv + simptome compatibile + HLA-DQ2/DQ8 pozitiv. La adulți, consensul nu a ajuns încă la aceeași poziție, deoarece alte afecțiuni (limfom, enteropatie autoimună, boala Crohn) mimează histologic boala celiacă. Studiul Bi.A.CeD din 2023 sugerează că la adulți fără deficit de IgA, un anti-TTG IgA >10× LSN are o valoare predictivă pozitivă suficient de înaltă pentru a putea discuta cu pacientul evitarea endoscopiei — dar decizia trebuie individualizată.^[1]

Boala celiacă potențială: serologie pozitivă fără Marsh 3

O situație clinică frecventă și deseori neînțeleasă este boala celiacă potențială: anti-TTG IgA pozitiv (uneori EMA pozitiv), HLA compatibil, dar biopsie cu Marsh 0 sau Marsh 1 — fără atrofie viloasă. Aceasta nu înseamnă că pacientul nu are boală celiacă; înseamnă că leziunea nu a apărut încă sau că prelevarea biopsiei nu a prins zona afectată.^[3]

Un studiu publicat în Nutrients în 2023 (PMID 37764848) analizând 147 de pacienți cu boală celiacă potențială a arătat că aproximativ 25–30% vor dezvolta atrofie viloasă în monitorizarea pe 5 ani, mai ales dacă au titluri mari de anti-TTG sau EMA persistent pozitiv. Restul rămân cu histologie normală chiar consumând gluten. Abordarea terapeutică este controversată: unii clinicieni recomandă dieta fără gluten preventiv, alții preferă monitorizarea serologică și histologică periodică fără restricție alimentară.^[3]

Diagnosticul diferențial — când Marsh 3 nu înseamnă boală celiacă

Nu orice atrofie viloasă înseamnă boală celiacă. Diagnosticul diferențial al leziunii Marsh 3 este critic pentru a nu trata greșit ani de zile. Principalele cauze alternative de atrofie viloasă sunt:^[4]

• Enteropatie autoimună: anti-TTG negativ, enterocite distruse de anticorpi anti-celulă caliciformă sau anti-enterocit. Afectare mai extinsă, frecventă la copii mici.
• Limfomul intestinal cu celule T (EATL): poate fi prima manifestare sau o complicație a bolii celiace neresponsive. Anti-TTG poate fi negativ în stadii avansate.
• Infecția cu Giardia lamblia: atrofie viloasă reversibilă, serologie celiacă negativă.
• Boala Crohn cu afectare duodenală: leziune granulomatoasă, serologie celiacă negativă.
• Deficiența de IgA comunitară variabilă (CVID): atrofie viloasă + infecții recurente + hipogamaglobulinemie.
• Enteropatie indusă de medicamente: olmesartan (antihipertensiv) produce atrofie viloasă severă anti-TTG negativă, reversibilă la oprirea medicamentului.
• Sprue tropical: la persoane care au locuit în regiuni tropicale, atrofie viloasă + macrociteză, răspuns la antibiotice.

Dieta fără gluten: principii, aplicare practică și capcane

Dieta fără gluten (DFG) este singurul tratament cu eficacitate dovedită pentru boala celiacă. Nu există medicamente aprobate care să înlocuiască dieta. Implementarea corectă necesită înțelegerea a ce conține gluten, a riscurilor de contaminare încrucișată și a modului de monitorizare a răspunsului terapeutic.^[4]

Alimente interzise

Sunt interzise toate alimentele care conțin grâu (inclusiv grâul emmer, kamut, spelt, durum), orz și secară, în orice formă: pâine, paste, couscous, bere, biscuiți, prăjituri, sosuri îngroșate cu făină, malț. Ovăzul este natural fără gluten, dar este frecvent contaminat la prelucrare cu grâu; ovăzul certificat fără gluten este tolerat de marea majoritate a pacienților cu boală celiacă.

Alimente permise

Sunt sigure în forma lor naturală: orez, porumb, cartofi, quinoa, hrișcă, mei, sorg, tapioca, toate carnea și peștele neprocesate, ouăle, laptele și brânzeturile naturale (nu cele procesate industrial cu aditivi), legumele și fructele proaspete, leguminoasele, nucile, uleiurile vegetale pure. Produsele etichetate „fără gluten" (sub 20 ppm gluten, conform standardului internațional Codex Alimentarius) pot fi consumate.

Contaminarea încrucișată — sursa principală de eșec terapeutic

Și câteva miligrame de gluten pe zi sunt suficiente pentru a menține inflamația intestinală activă la pacienții sensibili. Sursele frecvente de contaminare ascunsă sunt: bucătăria comună cu strecurători, cești, cărți de bucate murdare, prăjitoare de pâine și uleiuri de prăjit refolosite; produse etichetate „poate conține urme de gluten"; medicamente cu excipienți pe bază de amidon de grâu; lipiciul de pe timbre și plicuri (cantitate neglijabilă, dar frecvent menționat eronat ca risc — dovezile nu susțin aceasta).^[4]

Cât durează normalizarea histologică?

Un studiu publicat în Clinical & Experimental Immunology în 2025 (PMID 40923099) a analizat infiltratul imunologic duodenal la pacienți cu boală celiacă tratată prin dietă fără gluten, demonstrând că normalizarea imunologică a laminei propria precede adesea normalizarea histologică — celulele inflamatorii revin la parametri normali chiar în prezența persistenței unor grade de atrofie viloasă. Studiile anterioare arată că normalizarea histologică completă (revenire la Marsh 0) are loc la 60–70% dintre adulți în primii 2 ani de dietă, dar 20–40% persistă cu Marsh 1–2 la biopsia de control chiar cu aderență strict documentată la dietă.^[3]

Monitorizarea după diagnostic: ce urmărim și când

Diagnosticul de boală celiacă nu se pune și nu se uită. Un plan de monitorizare structurat include:^[4]

• Serologie anti-TTG IgA la 6 și 12 luni de la inițierea dietei fără gluten — normalizarea titrului confirmă aderența la dietă.
• Biopsie de control la 12–24 de luni după inițierea tratamentului la adulți — indicată în special dacă simptomele persistă sau serologia rămâne pozitivă.
• Densitometrie osoasă (DXA) la diagnostic și repetată la 2 ani — osteoporoza este prezentă la 30–40% dintre adulți la momentul diagnosticului.
• Hemogramă completă + feritină + acid folic + vitamina B12 + vitamina D la diagnostic și la 12 luni. Suplimentarea cu vitamina D și calciu este frecvent necesară.
• Consultul nutriționist specializat în boala celiacă — nu toți dieteticenii au experiență cu DFG; prima consultație ar trebui să fie cu un specialist cu experiență demonstrată.

Boala celiacă neresponsivă și complicațiile grave

Aproximativ 7–10% din pacienți nu răspund satisfăcător la dieta fără gluten după 12 luni — aceasta este boala celiacă neresponsivă (NRCD). Cauza cea mai frecventă (în 90% din cazuri) nu este o „rezistență" la dietă, ci contaminarea voluntară sau involuntară cu gluten. Evaluarea NRCD implică: analiza detaliată a dietei de către nutriționist, dozarea glutenului urinar/seric (teste specializate), excluderea altor boli concomitente (sindrom de colon iritabil suprapus, SIBO — proliferare bacteriană în intestinul subțire, intoleranță la lactoză) și rebiopsie.^[4]

Jejunita ulcerativă și limfomul intestinal cu celule T asociat enteropatiei (EATL) sunt complicații rare (sub 0,5% din pacienți) dar cu mortalitate ridicată. EATL apare în special la pacienți cu boală celiacă refractară de tip II, în care un clon anormal de limfocite T intraepiteliale se expandă malign. Suspiciunea clinică apare la pacienți cu simptome severe recurente, pierdere importantă în greutate, durere abdominală acută sau ocluzie — necesită CT abdominal, enteroscopie și biopsie urgentă.^[4]

Diagnosticul la copii față de adulți: diferențe importante

La copii, tabloul clinic clasic cu diaree cronică, distensie abdominală și retard staturo-ponderal apare mai ales sub 2 ani, la introducerea glutenului. La adolescenți și adulți, simptomele extra-intestinale domină frecvent: anemie feriprivă refractară la tratamentul oral, osteoporoză precoce, dermatită herpetiformă (erupție veziculoasă pruriginoasă pe coate, genunchi, fese — patognomonică pentru boala celiacă), neuropatie periferică, afte recidivante, infertilitate inexplicabilă, hipersplenism. Un adult din cinci cu boală celiacă la diagnostic nu are niciun simptom digestiv.^[4]

Dermatita herpetiformă — boala celiacă a pielii

Dermatita herpetiformă (boala Duhring) este manifestarea cutanată a bolii celiace. Histopatologic, confirmarea se face prin biopsie cutanată din pielea sănătoasă perilesională, cu imunofluorescență directă care evidențiază depozite granulare de IgA la nivelul papilelor dermice — nu în biopsia intestinală. Aproape toți pacienții cu dermatită herpetiformă au leziune intestinală Marsh, chiar dacă sunt asimptomatici digestiv. Tratamentul este dieta strictă fără gluten (care vindecă atât leziunea intestinală, cât și pe cea cutanată) plus dapsona ca medicament adjuvant pentru controlul rapid al pruritului.

Screening-ul populațional și screeningul în grupuri de risc

Screeningul populațional general nu este recomandat în prezent de nicio ghidare internațională majoră, din cauza dovezilor insuficiente despre beneficiul tratării bolii celiace asimptomatice diagnosticată prin screening față de cea diagnosticată clinic. Cu toate acestea, există grupuri cu risc crescut care beneficiază de screening activ:^[4]

• Rudele de gradul I ale pacienților cu boală celiacă confirmată: prevalență de 10–15%. Un studiu recent publicat în J Clin Pract Res în 2026 (PMID 42416130) a arătat că screeningul la rude este util chiar și la a doua testare, deoarece seroconversia poate apărea la distanță de ani după primul test negativ.
• Diabetul zaharat tip 1: prevalență de 5–8% — aceeași predispoziție HLA-DQ2/DQ8.
• Sindromul Down: prevalență de 5–10% — mecanism neclar.
• Tiroidita autoimună Hashimoto și boala Graves: prevalență de 3–5%.
• Sindromul Turner și sindromul Williams.
• Anemie feriprivă inexplicabilă la adult, refractară la tratamentul oral.
• Osteoporoza la vârstă tânără (sub 45 de ani) fără altă cauză evidentă.

Sensibilitatea non-celiacă la gluten — entitate distinctă

O categorie de pacienți cu simptome asemănătoare bolii celiace (balonare, diaree, oboseală, durere abdominală) la ingestia de gluten, dar cu serologie negativă și biopsie normală, sunt descriși ca având sensibilitate non-celiacă la gluten (NCGS). Aceasta este o entitate clinică recunoscută, dar diagnosticul este în principal de excludere: se exclud boala celiacă (serologie negativă + HLA compatibil sau biopsie normală) și alergia la grâu (IgE specifice negative), după care se testează răspunsul la eliminarea glutenului.^[4]

NCGS nu are markeri biologici validați, nu produce leziune intestinală și nu pare să evolueze spre complicații grave. Un studiu brazilian publicat în Arq Gastroenterol în 2026 (PMID 42207074) pe 38 de cazuri a arătat că simptomele în NCGS sunt în parte explicate de fructani (carbohidrați fermentescibili din grâu, nu gluten propriu-zis), sugerând că dieta FODMAP redus poate fi la fel de eficientă ca dieta fără gluten în NCGS — spre deosebire de boala celiacă, unde restricția de gluten este non-negociabilă.

Concluzii

Boala celiacă este o afecțiune autoimună sistemică cu expresie intestinală centrală, diagnosticată prin combinarea serologiei anti-TTG IgA cu biopsia duodenală cu scorare Marsh. Un titru anti-TTG IgA peste 10× limita superioară a normalului are valoare predictivă pozitivă de peste 98% pentru atrofie viloasă și deschide posibilitatea diagnosticului fără biopsie la adulți selecționați. Clasificarea Marsh rămâne instrumentul esențial al histopatologului pentru cuantificarea leziunii și monitorizarea răspunsului terapeutic. Dieta strictă fără gluten pe toată durata vieții este singurul tratament eficace — monitorizarea serologică și histologică periodică confirmă aderența și detectează timpuriu complicațiile rare, dar grave.