Expunerea la diversitate microbiană și severitatea astmului alergic: rolul vârstei la momentul expunerii

Un studiu realizat la Universitatea Cornell a analizat modul în care expunerea la o diversitate largă de microbi influențează dezvoltarea inflamației pulmonare în astmul alergic. Cercetarea publicată în Journal of Immunology arată că momentul expunerii – în copilărie sau la vârsta adultă – poate modifica profund răspunsul imun și severitatea bolii.

Idei principale

• Astmul alergic este caracterizat de răspunsuri imune de tip Th2, dar formele severe pot implica răspunsuri Th17 și inflamație neutrofilică.
• Expunerea la o diversitate mare de microbi la vârsta adultă a crescut severitatea inflamației pulmonare în modelul experimental.
• În aceste condiții, s-a observat o creștere a celulelor Th17 și a neutrofilelor în plămâni.
• Inflamația asociată acestui profil imun a prezentat rezistență parțială la corticosteroizi.
• Expunerea la microbi încă de la naștere nu a amplificat inflamația alergică și nici nu a oferit protecție clară împotriva acesteia.
• Rezultatele sugerează că compoziția microbiomului și momentul expunerii pot influența evoluția bolilor alergice.

Context

Bolile inflamatorii pulmonare, inclusiv astmul alergic, sunt declanșate de reacții imune exagerate la antigene din mediul înconjurător. Expunerea repetată la alergeni, cum ar fi acarienii din praful de casă (Dermatophagoides pteronyssinus), poate induce inflamație a căilor respiratorii caracterizată prin producția citokinelor interleukina-4, interleukina-5 și interleukina-13.

Aceste citokine stimulează acumularea de eozinofile în plămâni și favorizează secreția excesivă de mucus. În unele forme de astm, apare și activarea celulelor T helper 17, care produc interleukina-17A și determină recrutarea neutrofilelor în căile respiratorii. Acest tip de inflamație este asociat cu forme mai severe de astm și cu rezistență la corticosteroizi.

Influența microbiotei asupra sistemului imunitar a fost intens studiată în ultimii ani. Conform ipotezei igienei, expunerea precoce la microorganisme ar putea reduce riscul de alergii și boli autoimune la vârsta adultă. Cu toate acestea, rezultatele experimentale privind rolul microbiomului în astm rămân contradictorii.

Despre studiu

Model experimental

Cercetarea a utilizat șoareci cu fundal genetic C57BL/6, crescuți în condiții controlate fără patogeni specifici. Pentru a simula expunerea la o diversitate mare de microbi, o parte dintre animale au fost ținute împreună cu șoareci proveniți din magazine de animale, care transportă o varietate mai mare de microorganisme.

Au fost analizate trei categorii de animale:

• SPF – șoareci crescuți în condiții standard de laborator;
• PSE – șoareci adulți expuși ulterior la microbi prin coabitare cu șoareci din magazine;
• BiPSE – șoareci născuți și crescuți în prezența acestei diversități microbiene.

Animalele utilizate aveau între 6 și 12 săptămâni. Pentru inducerea inflamației alergice a căilor respiratorii, șoarecii au fost expuși intranazal la 10–15 μg extract de acarieni din praful de casă timp de 10 zile consecutive.

Analizele imunologice

La 24 de ore după ultima expunere, animalele au fost sacrificate, iar celulele imune din plămâni și lichidul bronhoalveolar au fost analizate prin citometrie în flux. Au fost evaluate:

• subpopulațiile de limfocite T;
• nivelurile de imunoglobulină E serică;
• eozinofilele și neutrofilele pulmonare;
• producția de citokine inflamatorii.

Analizele statistice au fost realizate prin analiză de varianță unidirecțională sau testul Mann–Whitney, considerând semnificative valorile P ≤ 0,05.

Rezultate

Expunerea la microbi la vârsta adultă amplifică inflamația pulmonară

Șoarecii adulți expuși la microbi prin coabitare cu animale din magazine (PSE) au prezentat o inflamație pulmonară mai severă după expunerea la acarieni comparativ cu șoarecii SPF.

Principalele modificări observate au fost:

• creșterea numărului total de celule inflamatorii în plămâni;
• creșterea numărului de limfocite T pulmonare;
• creșterea procentului de celule T helper 17 producătoare de interleukina-17A.

De asemenea, nivelurile serice de imunoglobulină E erau crescute chiar și în absența expunerii la alergeni, sugerând că diversitatea microbiană a determinat o activare imună de bază.

Inflamația neutrofilică este accentuată

Analizele celulare au arătat o creștere semnificativă a numărului de neutrofile în plămânii șoarecilor PSE expuși la acarieni. În schimb, creșterea eozinofilelor a fost similară între grupuri.

Acest profil indică o inflamație de tip Th17/neutrofilică, asociată frecvent cu forme mai severe de astm.

Rezistență parțială la corticosteroizi

Tratamentul cu dexametazonă (1 mg/kg administrat intraperitoneal zilnic pe durata expunerii la alergeni) a redus inflamația și secreția de mucus la șoarecii SPF.

În schimb, la șoarecii PSE:

• numărul total de celule inflamatorii nu a scăzut semnificativ;
• proporția de celule Th17 nu a fost redusă;
• numărul de neutrofile și eozinofile a rămas ridicat.

Aceste rezultate indică o sensibilitate redusă la corticosteroizi, caracteristică formelor severe de astm.

Expunerea la microbi încă de la naștere nu amplifică inflamația

Șoarecii născuți în medii cu diversitate microbiană ridicată (BiPSE) nu au prezentat diferențe semnificative față de animalele SPF în ceea ce privește:

• numărul total de celule inflamatorii pulmonare;
• proporția de celule Th17;
• numărul de limfocite T sau eozinofile.

Deși aceste animale aveau un număr mai mare de neutrofile la bază, expunerea la alergeni nu a amplificat inflamația pulmonară comparativ cu animalele de control.

Interpretarea rezultatelor

Rezultatele sugerează că efectele microbiotei asupra bolilor alergice depind de momentul expunerii. Expunerea la diversitate microbiană la vârsta adultă poate remodela sistemul imun într-un mod care favorizează răspunsuri inflamatorii de tip Th17.

În schimb, expunerea precoce poate permite dezvoltarea unor mecanisme de toleranță imunologică, care limitează amplificarea inflamației alergice.

Aceste observații contrazic parțial ipoteza clasică a igienei, sugerând că nu doar diversitatea microbiană, ci și compoziția microbiomului ar putea determina efectele asupra sistemului imun.

Concluzii

Studiul evidențiază faptul că expunerea la o diversitate mare de microbi poate modifica evoluția inflamației alergice pulmonare, însă efectul depinde de momentul în care are loc această expunere. La vârsta adultă, contactul cu microbi diverși poate favoriza inflamația de tip Th17 și forme mai severe de astm, caracterizate prin rezistență la corticosteroizi.

În schimb, expunerea precoce nu determină neapărat protecție împotriva astmului alergic, sugerând că relația dintre microbiom și bolile alergice este mai complexă decât se presupunea inițial.