Factorii de transcripție - noi ținte terapeutice în boala ficatului gras asociată cu disfuncția metabolică

Boala ficatului gras asociată cu disfuncția metabolică (MAFLD) a devenit o problemă majoră de sănătate la nivel mondial, afectând milioane de oameni. Această afecțiune hepatică cuprinde un spectru variat de severitate, de la steatoza simplă la steatohepatita metabolică (MASH), cu potențial de progresie spre fibroză, ciroză și chiar cancer hepatic.

În contextul creșterii alarmante a incidenței obezității, diabetului zaharat de tip 2 și sindromului metabolic, dezvoltarea unor strategii terapeutice eficiente este esențială. Noile cercetări se axează pe rolul factorilor de transcripție, proteine-cheie care reglează expresia genelor implicate în metabolismul lipidic, inflamație, apoptoză și fibroză hepatică.

Rolul factorilor de transcripție în progresia MAFLD

Factorii de transcripție coordonează expresia unor gene esențiale în fiziopatologia MAFLD, influențând direct mecanismele care determină severitatea bolii. Printre cei mai studiați factori implicați în această patologie se numără:

• Receptorul X farnesoid (FXR) – reglează metabolismul biliar și lipidic.
• Receptorii activați de proliferatorii peroxizomali (PPARs – α, β/δ și γ) – influențează metabolismul energetic și sensibilitatea la insulină.
• Receptorii hormonului tiroidian (THRs) – modulează arderea grăsimilor hepatice și inflamația.
• Receptorii X ai ficatului (LXRs) – reglează metabolismul colesterolului și inflamația hepatică.

Prin țintirea acestor factori, cercetătorii explorează noi abordări terapeutice pentru reducerea încărcării hepatice cu lipide, limitarea inflamației și prevenirea fibrozei.

Avansuri terapeutice în tratamentul MAFLD

Agoniști ai FXR – reducerea steatozei și inflamației

Agoniștii FXR, precum obeticholic acid (OCA), au demonstrat reducerea acumulării lipidice și a inflamației hepatice. Totuși, utilizarea acestora ridică îngrijorări privind efectele adverse cardiovasculare.

Agoniști ai receptorilor hormonului tiroidian

Resmetirom, un agonist selectiv al THR-β, a primit designația de terapie inovatoare din partea FDA, datorită capacității sale de a reduce steatoza și inflamația hepatică.

Agoniști duali PPARα/γ – îmbunătățirea metabolismului hepatic

Saroglitazar, un agonist dual PPARα/γ, s-a dovedit eficient în îmbunătățirea rezistenței la insulină, reducerea conținutului de grăsimi hepatice și scăderea markerilor de fibroză.

Inflamația și apoptoza – factori cheie în progresia bolii

Progresia de la MAFLD la MASH este puternic influențată de mecanismele inflamatorii și de moartea celulară programată (apoptoza). Factorii de transcripție implicați în aceste procese includ:

• NF-κB – stimulează inflamația hepatică.
• CHOP – reglează apoptoza hepatocitelor.
• TLR4 – contribuie la severitatea inflamației și disfuncției hepatice.

Blocarea acestor factori ar putea reprezenta o strategie eficientă pentru limitarea leziunilor hepatocelulare și încetinirea progresiei bolii.

Fibroza hepatică – o țintă majoră în tratamentul MAFLD

Gradul de fibroză este cel mai important predictor al mortalității hepatice în MAFLD. Factorii de transcripție SMADs, FOXF1 și KLF6 joacă un rol esențial în reglarea fibrogenezei. Inhibarea acestor factori ar putea contribui la încetinirea sau chiar regresia fibrozei hepatice.

Concluzii

Identificarea și țintirea factorilor de transcripție reprezintă un pas major în dezvoltarea unor terapii personalizate pentru MAFLD și MASH. În prezent, provocarea principală este menținerea eficacității pe termen lung, minimizând în același timp efectele adverse.

În viitor, cercetările se vor concentra pe optimizarea acestor terapii, astfel încât pacienții să beneficieze de tratamente mai sigure și mai eficiente pentru această afecțiune metabolică complexă.