Identificarea unui hormon care reduce la tăcere sistemul imunitar ar putea revoluționa tratamentele pentru cancer

Un studiu publicat în Nature Immunology de cercetătorii de la UT Southwestern Medical Center a identificat o interacțiune moleculară crucială care permite celulelor canceroase să eludeze răspunsul imun. Descoperirea vizează o cale de semnalizare între hormonul SCG2 și receptorul LILRB4 exprimat pe suprafața celulelor mieloide, cu potențial terapeutic atât în oncologie, cât și în afecțiuni inflamatorii și neurologice.
Imunoterapia a revoluționat tratamentul oncologic, însă rata de răspuns rămâne scăzută (20–30% dintre pacienți), ceea ce indică existența unor mecanisme complexe prin care tumorile se protejează de sistemul imun. Printre primele celule recrutate în microambientul tumoral se numără celulele mieloide, care însă suferă o conversie rapidă din efectori anti-tumorali în susținători ai creșterii tumorale.

În acest context, echipa condusă de Dr. Cheng Cheng „Alec” Zhang a descoperit în studii anterioare un receptor inhibitor pe celulele mieloide numit LILRB4, a cărui activare suprimă capacitatea acestor celule de a ataca tumora. Noul studiu clarifică natura semnalului care activează acest receptor: hormonul SCG2, membru al familiei secretograninelor.

Descoperirile studiului

Identificarea interacțiunii SCG2–LILRB4

Cercetătorii au utilizat o analiză genomică largă pentru a identifica liganzi potențiali ai receptorului LILRB4. Printre proteinele candidate, SCG2 s-a dovedit a fi un partener direct de legare, fiind capabil să inițieze o cascadă de semnalizare care blochează funcțiile imune ale celulelor mieloide.

• Legarea SCG2 la LILRB4 inhibă recrutarea limfocitelor T citotoxice în microambientul tumoral.
• SCG2 promovează o stare imună suprimată în cadrul tumorii.
• Hormonul SCG2 nu avea până acum un receptor identificat în mod cert.

Modele murine transgenice și efectul asupra creșterii tumorale

În modele murine transgenice care exprimă forma umană a LILRB4, injecția de celule canceroase care secretă SCG2 a dus la creșterea rapidă a tumorilor. În schimb:

• Blocarea LILRB4 cu un anticorp monoclonal a redus semnificativ progresia tumorală.
• Eliminarea SCG2 din organism prin inginerie genetică a încetinit formarea tumorilor și a redus infiltrarea cu celule mieloide imunosupresoare.

Mecanisme de semnalizare și efecte moleculare

Interacțiunea SCG2–LILRB4 activează două căi principale:

• Recrutarea SHP – o fosfatază implicată în suprimarea semnalelor pro-inflamatorii.
• Activarea STAT3 – independentă de SHP, aceasta contribuie la un fenotip mieloid suprimat imunologic.

Prin aceste mecanisme, SCG2 determină o reprogramare funcțională a celulelor mieloide, orientându-le către suportul creșterii tumorale.

Implicații terapeutice

În oncologie

Descoperirea axei SCG2–LILRB4 oferă o nouă țintă terapeutică în imunooncologie:

• Inhibarea receptorului LILRB4 poate restabili funcția antitumorală a celulelor mieloide.
• Blocarea interacțiunii cu SCG2 ar putea potența efectul imunoterapiilor existente, precum inhibitorii punctelor de control imun.
• Tratamentele anti-SCG2 sau anti-LILRB4 pot avea aplicații în tumorile solide refractare la terapiile actuale.

În bolile autoimune și inflamatorii

Pe de altă parte, pentru afecțiunile inflamatorii caracterizate de activarea excesivă a celulelor mieloide, SCG2 poate fi utilizat ca agent terapeutic:

• Administrarea exogenă de SCG2 ar putea reduce inflamația în boli precum scleroza multiplă, lupus sau boala Crohn.
• Interacțiunea SCG2–LILRB4 ar putea avea aplicații și în afecțiuni neurologice cu componentă imună, unde microglia are un rol central.

Concluzii

Studiul de la UT Southwestern Medical Center demonstrează că hormonul SCG2 reglează imunosupresia prin activarea receptorului LILRB4 pe celulele mieloide. Această descoperire deschide noi perspective atât în tratamentul cancerului, cât și în modularea răspunsului imun în alte boli.

Prin direcționarea acestui nou ax imunoendocrinologic, se conturează posibilitatea unor intervenții terapeutice mai precise, adaptate contextului patologic – fie pentru a stimula imunitatea în cancer, fie pentru a o suprima în inflamație cronică.