Inhibarea enzimei EZH2 poate preveni metastazele în cancerul mamar triplu negativ prin restabilirea ordinii diviziunii celulare

Un studiu preclinic realizat de cercetătorii de la Weill Cornell Medicine și publicat pe 2 octombrie 2025 în revista Cancer Discovery a identificat o nouă cale de a opri metastazele în cancerul mamar triplu negativ (TNBC), una dintre cele mai agresive și dificil de tratat forme de cancer mamar. Echipa condusă de dr. Vivek Mittal, profesor de cercetare Ford-Isom în chirurgie cardiotoracică și membru al Sandra and Edward Meyer Cancer Center, a demonstrat că enzima EZH2 favorizează diviziunea celulară anormală, un proces care permite celulelor tumorale să se răspândească în alte organe. Inhibarea acestei enzime cu medicamente specifice, precum tazemetostat, ar putea restabili diviziunea ordonată a celulelor și bloca metastazarea.

Context

Cancerul mamar triplu negativ reprezintă aproximativ 10–15% din totalul cazurilor de cancer de sân și se caracterizează prin absența receptorilor hormonali (estrogen și progesteron) și a receptorului HER2, ceea ce face imposibilă utilizarea terapiilor țintite convenționale. Pacientele cu TNBC au adesea o evoluție rapidă și un risc crescut de metastaze pulmonare, hepatice sau cerebrale.

Mecanismele moleculare care determină metastazarea TNBC sunt încă insuficient înțelese. Studii anterioare au arătat că instabilitatea cromozomială – adică prezența unui număr anormal de cromozomi sau aranjamente cromozomiale haotice – este un factor cheie în agresivitatea tumorilor. Totuși, majoritatea terapiilor experimentale au încercat să accentueze aceste erori pentru a forța moartea celulelor canceroase, o strategie care, potrivit noilor date, ar putea fi contraproductivă.

Despre studiul actual

Echipa condusă de dr. Vivek Mittal și dr. Shelley Yang Bai (prim autor), în colaborare cu dr. Samuel Bakhoum de la Memorial Sloan Kettering Cancer Center, a investigat relația dintre epigenetică și instabilitatea cromozomială în celulele TNBC.

Cercetătorii au pornit de la observația că doar aproximativ 5% dintre celulele dintr-o tumoră primară TNBC au un potențial metastatic ridicat. Aceste celule prezintă o activitate epigenetică modificată și o producție excesivă a enzimei EZH2, o metiltransferază care reglează împachetarea ADN-ului în nucleu. În mod normal, EZH2 modulează expresia genelor implicate în diviziunea celulară. Însă, în cancer, supraproducția EZH2 duce la reprimarea genelor esențiale pentru segregarea corectă a cromozomilor, determinând acumularea de erori în procesul mitotic.

Analiza bazelor de date genetice din cohortele de paciente cu cancer mamar a arătat o corelație semnificativă între nivelurile ridicate de EZH2 și gradul crescut de anomalii cromozomiale. Această observație a condus la experimente funcționale pe linii celulare și modele murine.

• În culturi celulare TNBC, inhibarea farmacologică a EZH2 cu tazemetostat (un medicament aprobat de FDA pentru alte tipuri de cancer) a redus considerabil erorile de diviziune cromozomială.

• În schimb, supraexprimarea genetică a EZH2 a crescut instabilitatea și numărul de diviziuni aberante.

• În modele murine, tumorile cu niveluri ridicate de EZH2 au generat semnificativ mai multe metastaze pulmonare decât tumorile fără această supraproducție.

Pentru a înțelege mecanismul exact, cercetătorii au descoperit că EZH2 suprimă expresia genei tankyrase 1, o genă-cheie implicată în organizarea structurii care separă cromozomii în timpul mitozei. Lipsa acestei gene duce la acumularea excesivă a proteinei CPAP, ceea ce determină multiplicarea anormală a centrosomilor – structurile celulare responsabile pentru tragerea cromozomilor în cele două celule-fiice. Rezultatul este o diviziune eronată, uneori în trei sau mai multe celule, cu consecințe devastatoare asupra stabilității genomului.

Rezultate

Studiul a oferit primele dovezi directe că enzima EZH2 este un regulator epigenetic al instabilității cromozomiale și un factor cauzal al metastazelor în cancerul mamar triplu negativ.

Principalele constatări includ:

• Pacientele cu niveluri crescute de EZH2 au prezentat tumori cu instabilitate genomică accentuată și prognostic nefavorabil.

• Inhibarea EZH2 cu tazemetostat a redus semnificativ formarea de metastaze pulmonare în modelele preclinice.

• Restabilirea expresiei tankyrase 1 a normalizat diviziunea celulară și a prevenit acumularea excesivă de centrosomi.

• În contrast, amplificarea expresiei EZH2 a crescut frecvența celulelor cu trei sau mai multe nuclei, o caracteristică a diviziunii necontrolate.

Autorii au subliniat că această abordare contrazice paradigma dominantă în oncologie, potrivit căreia accentuarea erorilor mitotice ar putea distruge celulele canceroase. Din contră, rezultatele sugerează că restaurarea ordinii mitotice poate fi o strategie mai eficientă pentru prevenirea metastazelor.

„Dacă erorile cromozomiale nu sunt suficient de severe încât să ucidă celula, ele pot face tumora mai agresivă”, a explicat dr. Mittal. „Inhibarea EZH2 reprezintă o modalitate de a bloca răspândirea cancerului înainte ca aceasta să înceapă.”

În prezent, echipa de la Weill Cornell Medicine plănuiește studii clinice pentru testarea inhibitorilor EZH2 la pacientele cu cancer mamar triplu negativ cu risc crescut, precum și în alte tipuri de cancer caracterizate prin instabilitate cromozomială, cum ar fi adenocarcinomul pulmonar.

Potrivit dr. Magdalena Plasilova, coautoare a studiului și chirurg oncolog la NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center, rezultatele oferă „o nouă speranță pentru tratamente care nu doar distrug tumora, ci împiedică procesul care duce la metastazare”.

Concluzie

Descoperirea rolului central al EZH2 în inducerea instabilității cromozomiale deschide o direcție complet nouă în tratamentul cancerului mamar triplu negativ. În loc să accentueze haosul mitotic, noile terapii ar putea urmări restabilirea echilibrului diviziunii celulare prin inhibarea acestei enzime epigenetice. Dacă rezultatele preclinice se confirmă în studii clinice, inhibitorii EZH2, precum tazemetostat, ar putea deveni primii agenți terapeutici capabili să prevină metastazele TNBC prin corectarea mecanismelor fundamentale ale instabilității genomice.