Noi biomarkeri pentru terapia gastrică țintită

Un studiu realizat la Peking University Cancer Hospital și publicat în Precision Clinical Medicine a analizat mecanismele moleculare implicate în rezistența la trastuzumab deruxtecan (T-DXd) la pacienții cu cancer gastric HER2-pozitiv. Cercetarea arată că heterogenitatea tumorală și remodelarea microambientului tumoral contribuie major la apariția rezistenței, iar expresia genelor MUC3A și CST3 se asociază cu răspuns terapeutic redus și prognostic nefavorabil.

Idei principale

Cancerul gastric reprezintă a cincea cauză de mortalitate prin cancer la nivel global.
Aproximativ 10–20% dintre cazurile avansate sunt HER2-pozitive.
Terapia cu trastuzumab deruxtecan (T-DXd) a demonstrat activitate antitumorală semnificativă, însă rezistența apare frecvent.
Analiza transcriptomică la nivel de celulă individuală a evidențiat heterogenitate tumorală majoră și evoluția dinamică a microambientului tumoral.
MUC3A a fost identificată ca biomarker al rezistenței primare la T-DXd.
CST3 contribuie la rezistența dobândită prin inhibarea procesării intracelulare a medicamentului.
Reprogramarea metabolică, scăderea expresiei HER2 și activarea căilor TGF-β și EGF/FGF contribuie la rezistența terapeutică.

Context

La nivel global se estimează apariția anuală a aproximativ 20 milioane de cazuri noi de cancer și 9,7 milioane de decese. Cancerul gastric rămâne una dintre principalele cauze de mortalitate oncologică, fiind caracterizat printr-o heterogenitate moleculară semnificativă. În aproximativ 10–20% dintre cazurile avansate, tumorile prezintă supraexpresie a receptorului Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2).

Introducerea terapiei anti-HER2 cu trastuzumab în combinație cu chimioterapia a reprezentat standardul terapeutic de primă linie pentru aceste tumori. Cu toate acestea, majoritatea pacienților dezvoltă rezistență terapeutică, determinând progresia bolii. Mecanismele implicate includ:

modificări ale receptorului HER2 (mutații ERBB2 sau pierderea epitopei HER2);
heterogenitate intratumorală a expresiei HER2;
activarea unor căi alternative de semnalizare celulară;
reprogramare metabolică tumorală.

Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) este un conjugat anticorp-medicament de generație nouă, care combină un anticorp anti-HER2 cu inhibitorul de topoizomerază I deruxtecan. Medicamentul eliberează citotoxicul în interiorul celulei după clivajul linkerului de către enzime lizozomale, determinând rupturi duble ale ADN-ului și moarte celulară.

În studiile clinice DESTINY-Gastric, T-DXd a demonstrat rate de răspuns obiectiv de 40,5%, 38% și 28,8% în diferite cohorte de pacienți cu cancer gastric avansat HER2-pozitiv. Totuși, răspunsul clinic rămâne limitat de apariția rezistenței primare sau dobândite.

Despre studiu

Designul și cohorta de pacienți

Analiza a utilizat probe provenite din studiul clinic de fază II DESTINY-Gastric06, care investighează eficacitatea T-DXd la pacienți cu adenocarcinom gastric sau de joncțiune gastro-esofagiană HER2-pozitiv tratați anterior cu cel puțin două linii terapeutice.

Au fost analizate 11 probe tumorale provenite de la 9 pacienți.
Biopsiile au fost recoltate endoscopic în diferite etape ale tratamentului.
Au fost incluse probe:

pre-tratament (referință);
rezistență primară;
răspuns terapeutic;
rezistență dobândită.

Rezistența primară a fost definită ca progresie tumorală în primele 3 cicluri de tratament, iar rezistența dobândită ca progresie după un răspuns inițial.

Analiza transcriptomică la nivel de celulă individuală

Probe tumorale proaspete au fost analizate prin secvențiere ARN la nivel de celulă individuală (scRNA-seq), folosind sistemul Singleron Matrix și secvențiere Illumina NovaSeq.

După controlul calității datelor au fost analizate 91.770 celule:

44.928 celule epiteliale (tumorale)
5.134 celule stromale
41.708 celule imune

Au fost identificate 11 tipuri celulare principale, inclusiv:

celule epiteliale tumorale
limfocite T CD4 și CD8
celule B
celule NK
macrofage
monocite
celule dendritice
mastocite
fibroblaste
celule endoteliale

Acestea au fost ulterior subdivizate în 30 subpopulații celulare.

Analize bioinformatice

Studiul a integrat multiple metode analitice:

analiza expresiei diferențiale a genelor;
analiza rețelelor de co-expresie genică (hdWGCNA);
analiza variațiilor numărului de copii genetice (CNV);
analiza comunicării intercelulare prin modele ligand-receptor;
validare funcțională in vitro prin silențierea genelor cu ARN interferent mic.

Rezultate

Heterogenitatea celulară în timpul tratamentului

Analiza transcriptomică a evidențiat subpopulații epiteliale distincte cu rol diferit în răspunsul la tratament. Un cluster celular specific, identificat exclusiv la pacienții cu rezistență primară, a prezentat activare puternică a proceselor metabolice, inclusiv:

metabolism lipidic
metabolism al acizilor grași
metabolism al carbohidraților
răspuns inflamator

Analiza rețelelor de co-expresie genică a identificat module moleculare asociate cu rezistența terapeutică, inclusiv un modul corelat pozitiv cu rezistența primară și caracterizat prin activare metabolică intensă.

MUC3A – biomarker al rezistenței primare

Printre genele supraexprimate în probele cu rezistență primară au fost identificate:

MUC3A
MUC17
REG1A
FABP1

Analize suplimentare au arătat că:

expresia ridicată a MUC3A se corelează cu supraviețuire fără progresie mai scurtă;
pacienții cu expresie crescută au avut prognostic semnificativ mai nefavorabil;
scăderea expresiei MUC3A prin interferență ARN a crescut sensibilitatea celulelor tumorale la T-DXd.

În liniile celulare NUGC4 și NCI-N87, reducerea expresiei MUC3A a determinat:

scăderea valorii IC50 pentru T-DXd;
creșterea legării medicamentului de receptorul HER2.

Aceste rezultate sugerează că MUC3A poate împiedica recunoașterea receptorului HER2 de către medicament, contribuind la rezistența primară.

Mecanismul rezistenței dobândite

În probele cu rezistență dobândită au fost observate:

scăderea expresiei HER2;
creșterea expresiei CST3, ASPH, PPP1R1B și MUC5B.

Analiza transcriptomică a indicat modificări ale mai multor căi biologice:

reducerea activității căii P53
scăderea checkpointului G2/M
reducerea semnalizării interferon gamma
creșterea metabolismului oxidativ

Rolul CST3 în rezistența la tratament

CST3 este un inhibitor endogen al proteazelor lizozomale, inclusiv cathepsina B, enzima responsabilă pentru clivajul linkerului T-DXd. Creșterea expresiei CST3 reduce eliberarea citotoxicului din conjugatul anticorp-medicament.

Experimentele funcționale au arătat că:

silențierea CTSB determină rezistență la T-DXd;
silențierea CST3 crește sensibilitatea la medicament.

Astfel, supraexpresia CST3 limitează eficiența T-DXd prin inhibarea procesării intracelulare a medicamentului.

Remodelarea microambientului tumoral

Analiza comunicării intercelulare a arătat modificări majore ale microambientului tumoral pe parcursul tratamentului.

În faza de răspuns terapeutic s-au observat:

creșterea infiltrării celulelor imune
activarea prezentării antigenice MHC I și II
creșterea semnalizării interferon gamma

În schimb, în faza de rezistență dobândită au fost detectate:

scăderea infiltrării imune
reducerea prezentării antigenice
reactivarea semnalizării TGF-β
activarea căilor EGF și FGF
creșterea expresiei moleculelor de checkpoint imun, inclusiv PD-1

Aceste modificări sugerează apariția unui microambient tumoral imun-supresor, care favorizează evadarea imună și progresia bolii.

Concluzii

Analiza transcriptomică la nivel de celulă individuală a evidențiat mecanisme complexe de rezistență la trastuzumab deruxtecan în cancerul gastric HER2-pozitiv. Expresia crescută a MUC3A se asociază cu rezistența primară și prognostic nefavorabil, în timp ce CST3 contribuie la rezistența dobândită prin inhibarea eliberării citotoxicului din conjugatul terapeutic.

Studiul arată că heterogenitatea tumorală și remodelarea microambientului tumoral joacă un rol central în evoluția rezistenței. Identificarea acestor biomarkeri deschide perspective pentru:

stratificarea mai precisă a pacienților;
dezvoltarea terapiilor combinate;
optimizarea tratamentelor anti-HER2 în cancerul gastric.

Data actualizare: 02-03-2026 | creare: 02-03-2026 | Vizite: 73

Bibliografie

Zhang, B., et.al. (2026). Identification of factors conferring resistance to trastuzumab deruxtecan in advanced gastric cancer: a translational study from the single-arm, phase II, DESTINY-Gastric06 trial. Precision Clinical Medicine. DOI: 10.1093/pcmedi/pbaf038. https://academic.oup.com/pcm/article/9/1/pbaf038/8384180.

Image by peoplecreations on Freepik

Copyright ROmedic: Articolul se află sub protecția drepturilor de autor. Reproducerea, chiar și parțială, este interzisă!

Alte articole din aceeași secțiune:

Insecuritatea alimentară modifică legătura dintre microbiomul intestinal și riscul de declin cognitiv la adulți

Accesul sigur și constant la alimente nutritive este un pilon fundamental al sănătății publice. Cu toate acest...

Activitatea fizică ar putea ajuta supraviețuitorii cancerului de colon să egaleze ratele de supraviețuire a populației generale

Un studiu realizat în cadrul a două trialuri clinice (Cancer and Leukemia Group B – CALGB 89803 și CALGB 80702...

Efectele dietelor bogate în fibre asupra microbiotei intestinale benefice în contextul tratamentelor cu antibiotice

Într-un studiu recent publicat în jurnalul Nature Communications, cercetătorii au explorat rolul dietei în cont...

Dietele pe bază de plante și bolile inflamatorii intestinale (IBD)
Fragilitatea alimentează dezechilibrul intestinal și complicațiile gastrointestinale după cistectomia radicală asistată robotic
Scădere constantă a incidenței infecției cu H. pylori în întreaga lume
Hernia hiatală și refluxul cronic de acid gastric - afecțiuni prea puțin cunoscute, dar cu impact major asupra populației

Din Biblioteca medicală vă mai recomandăm:

Din Ghidul de sănătate v-ar putea interesa și:

Perturbarea ritmului circadian implicată în dezvoltarea cancerului gastric

Tulburarea ritmului circadian a fost asociată, în urma cercetării de până acum, cu câteva tipuri de cancer: c...

Creșterea excesivă în greutate de-a lungul vieții poate influența riscul de cancer gastric

Cercetările recente susțin legătura dintre creșterea excesivă în greutate și cancer, după ce s-a observat c...

Medicamentele antiacide administrate pe termen lung ar putea crește riscul de cancer gastric

O clasă comună de medicamente utilizate pentru tratarea refluxului gastric și arsurilor gastrice a fost asociat�...

Cum se manifestă cancerul gastric? - simptome frecvente

O moleculă bacteriană poate fi cheia pentru combaterea cancerului de stomac

Cancerul de stomac (gastric) - simptome de alarmă pentru un diagnostic timpuriu

Forumul ROmedic - întrebări și răspunsuri medicale:

Pe forum găsiți peste 500.000 de întrebări și răspunsuri despre boli sau alte subiecte medicale. Aveți o întrebare? Primiți răspunsuri gratuite de la medici.

intră pe forum