Oamenii de știință descoperă în sfârșit de ce statinele provoacă dureri musculare

Statinele reprezintă una dintre cele mai utilizate clase de medicamente pentru reducerea colesterolului, fiind esențiale în prevenția bolilor cardiovasculare asociate nivelurilor crescute de colesterol LDL. Un studiu de la Columbia University, realizat prin tehnici avansate de microscopie crio-electronică și analize funcționale, investighează mecanismele moleculare prin care simvastatina poate induce simptome musculare, identificând receptorul rianodinic de tip 1 (RyR1) drept o țintă off-target relevantă.

Idei principale

• Simvastatina se leagă direct de RyR1 în două situsuri distincte din domeniul transmembranar.
• Această legare determină activarea canalului de calciu și creșterea probabilității de deschidere.
• Activarea RyR1 este dependentă de doză și potențată de calciu.
• Modelele murine cu mutații patogene RyR1 prezintă susceptibilitate crescută la miopatia indusă de statine.
• Stabilizarea farmacologică a RyR1 cu S107 atenuează efectele musculare adverse.

Context

Simptomele musculare asociate tratamentului cu statine, cunoscute sub denumirea de statin-associated muscle symptoms (SAMS), afectează aproximativ 10% dintre pacienți și pot varia de la mialgii ușoare până la rabdomioliză severă. Deși inhibarea sintezei colesterolului prin blocarea HMG-CoA reductazei explică efectul terapeutic al statinelor, mecanismele prin care acestea induc toxicitate musculară rămân incomplet elucidate.

Ipotezele anterioare au inclus deficitul de coenzimă Q10, alterarea prenilării proteinelor și perturbarea homeostaziei calciului intracelular. Observațiile clinice privind intoleranța severă la statine la pacienți cu mutații ale receptorului rianodinic au sugerat un posibil rol central al RyR1 în patogeneza SAMS.

Despre studiu

Studiul a utilizat purificarea RyR1 din mușchi scheletic de șoarece, urmată de reconstrucție structurală prin microscopie crio-electronică la rezoluții aproape atomice. Complexele RyR1–simvastatină au fost analizate atât în conformații închise, cât și deschise ale canalului.

Au fost identificate două situsuri distincte de legare a simvastatinei per protomer:

• Sim-1 – situs cu afinitate înaltă, localizat între helicele transmembranare S3 și S4.
• Sim-2 – situs cu afinitate mai scăzută, situat la nivelul helixului S6, aproape de fața luminală.

Legarea simvastatinei este dominată de interacțiuni hidrofobe, implicând nucleul hexahidronaftalenic și gruparea esterică, fiind independentă de forma lactonică sau acidă a moleculei. Analizele de legare radiomarcate au evidențiat constante de disociere (KD) de aproximativ 0,74 µM pentru situsul cu afinitate mare și 46,6 µM pentru situsul cu afinitate scăzută.

Alege-ți medicul și fă o programare!
Peste 13000 de cabinete medicale își prezintă serviciile pe ROmedic.

Rezultate

Funcțional, simvastatina a crescut semnificativ probabilitatea de deschidere a canalului RyR1 în experimente de tip single-channel, efect dependent de doză și de concentrația de calciu. La concentrații micromolare, probabilitatea de deschidere a crescut de peste 200 de ori comparativ cu valoarea bazală.

Mutageneza direcționată a confirmat rolul critic al situsului Sim-1 în activarea RyR1 la concentrații scăzute de simvastatină, în timp ce Sim-2 contribuie predominant la efectele observate la doze mai mari.

În modele animale, șoarecii de tip sălbatic tratați cu simvastatină nu au prezentat afectare musculară, ba chiar au arătat o creștere a forței musculare specifice. În contrast, șoarecii heterozigoți purtători ai mutației RyR1-TM au dezvoltat slăbiciune musculară semnificativă, în special la nivel diafragmatic, cu o reducere de aproximativ 29% a forței maxime.

Administrarea concomitentă a stabilizatorului RyR1 S107 a prevenit complet slăbiciunea diafragmatică indusă de simvastatină la șoarecii mutanți, fără a influența efectele observate la animalele de tip sălbatic.

Concluzii

Datele structurale, funcționale și fiziologice demonstrează că RyR1 reprezintă o țintă off-target majoră pentru simvastatină, iar activarea sa aberantă constituie un mecanism central în dezvoltarea simptomelor musculare asociate statinelor. Mutațiile patogene ale RyR1 pot crește susceptibilitatea la SAMS chiar și în stare heterozigotă.

Aceste rezultate deschid perspective pentru:

• identificarea pacienților cu risc crescut de intoleranță la statine;
• dezvoltarea de statine modificate structural, cu afinitate redusă pentru RyR1;
• utilizarea stabilizatorilor RyR1 ca strategie terapeutică adjuvantă.

În ansamblu, studiul oferă o bază mecanistică solidă pentru înțelegerea SAMS și poziționează RyR1 drept o țintă terapeutică promițătoare pentru reducerea toxicității musculare induse de statine.