PANoptoza: o nouă paradigmă terapeutică pentru carcinomul hepatocelular

Carcinomul hepatocelular (CHC) este una dintre cele mai agresive forme de cancer hepatic, cu o prevalență ridicată în China, din cauza infecției endemice cu virusul hepatitic B. Deși vaccinarea neonatală și tratamentele antivirale au redus incidența, noi factori de risc – precum obezitatea, diabetul zaharat și steatohepatita non-alcoolică – contribuie la creșterea numărului de cazuri. În acest context, un nou concept de moarte celulară programată, numit PANoptoză, a atras atenția comunității științifice prin potențialul său terapeutic în tratarea cancerelor refractare, inclusiv a carcinomului hepatocelular.
Moartea celulară programată este esențială în menținerea homeostaziei și eliminarea celulelor periculoase. Principalele forme cunoscute – apoptoza, piroptoza și necroptoza – sunt procese distincte, dar cu interconexiuni moleculare complexe. Conceptul de PANoptoză, introdus de Malireddi și colaboratorii, integrează toate aceste forme într-o singură cale inflamatorie, coordonată printr-un complex molecular numit PANoptosom.

Mecanismele moleculare ale PANoptozei

Interconectarea căilor de moarte celulară

PANoptoza implică interacțiuni sofisticate între moleculele cheie ale celor trei căi principale:

• Apoptoza: activarea caspazelor, semnalizarea prin receptorii morții și proteinele Bcl-2.
• Piroptoza: activarea inflamazomului și eliberarea citokinelor inflamatorii (IL-1β și IL-18) prin intermediul proteinelor GSDM.
• Necroptoza: activarea secvențială a proteinelor RIPK1, RIPK3 și MLKL, cu eliberarea de DAMP-uri.

Componentele acestor căi sunt integrate prin PANoptosom, un complex ce acționează ca platformă de semnalizare pentru declanșarea morții celulare inflamatorii. Molecule precum ZBP1, AIM2 sau NLRP3 acționează ca senzori, în timp ce FADD și ASC sunt adaptatori funcționali, iar caspazele și kinazele RIPK sunt efectori ai acestui proces.

PANoptoza și microambientul tumoral hepatic

Microambientul tumoral al carcinomului hepatocelular este caracterizat printr-o rețea complexă de celule imune, fibroblaste asociate tumorii și celule stelate hepatice care favorizează progresia și metastazarea bolii. PANoptoza contribuie la remodelarea acestui mediu prin:

• Eliberarea citokinelor inflamatorii care recrutează celule ale sistemului imun (inclusiv celule T CD8+ și celule NK).
• Promovarea polarizării macrofagelor și maturării celulelor dendritice.
• Creșterea imunogenicității tumorale prin declanșarea unei morți celulare inflamatorii imunogenice.

Studiile au arătat că semnătura PANoptotică se corelează pozitiv cu prezența celulelor NK și cu expresia moleculelor de checkpoint imun (PD-L1, LAG3, CD4, CCL2). Acest lucru sugerează un potențial major al PANoptozei în revigorarea răspunsului imun antitumoral în CHC.

Aplicații ale semnăturii PANoptotice în prognosticul și tratamentul CHC

Modele bioinformatice și semnături moleculare

Utilizând scRNA-seq și analize de tip machine learning, au fost identificate gene și lncRNA-uri asociate PANoptozei care pot prezice:

• Heterogenitatea biologică a tumorii.
• Răspunsul la chimioterapie și imunoterapie.
• Prognosticul pacienților cu CHC.

De exemplu, scorul PRL (PANoptosis-related lncRNAs), dezvoltat prin WGCNA și analiza Cox multivariată, a arătat o corelație semnificativă cu infiltratul imun și sensibilitatea la tratament. Astfel, semnăturile PANoptotice devin biomarkeri potențiali de prognostic și stratificare terapeutică.

Utilizarea terapeutică a PANoptozei în CHC

Strategiile actuale vizează activarea PANoptozei în celulele tumorale pentru a induce o moarte inflamatorie eficientă:

• DNASE1L3: activează PANoptosomul AIM2 în timpul tratamentului cu sorafenib și potențează răspunsul imun și eficiența imunoterapiei anti-PD-1.
• Bi₂Sn₂O₇: un nanoenzimă ce produce radicali liberi sub acțiunea ultrasunetelor, declanșând PANoptoza și inhibând metastazele pulmonare.

Aceste abordări demonstrează că modularea farmacologică a PANoptozei poate reprezenta o strategie viabilă pentru a depăși rezistența tumorală în CHC.

Concluzii și direcții viitoare

PANoptoza este un concept emergent care oferă o viziune unificatoare asupra căilor de moarte celulară inflamatorie, cu aplicații promițătoare în tratamentul carcinomului hepatocelular. Studiile actuale sugerează:

• Un rol central în remodelarea microambientului tumoral și reactivarea imunității.
• Utilitatea semnăturilor moleculare PANoptotice în prognostic, selecția tratamentului și monitorizarea răspunsului terapeutic.
• Posibilitatea integrării PANoptozei cu tehnologii moderne (inteligență artificială, nanomedicină) pentru a personaliza tratamentele în CHC.

Provocări și perspective

Rămân totuși numeroase întrebări deschise:

• Cum poate fi reglată specificitatea tisulară a PANoptozei pentru a minimiza efectele adverse?
• Care este rolul celulelor stem canceroase în evaziunea PANoptotică și cum pot fi țintite?
• Poate PANoptoza fi combinată cu alte semnături tumorale (angiogeneză, mutații genetice) pentru a construi modele de prognostic mai robuste?

Este de așteptat ca viitoarele studii clinice să valideze modelele predictive bazate pe PANoptoză și să evalueze siguranța și eficacitatea compușilor care activează această cale. Integrarea acestui concept în practica oncologică ar putea redefini tratamentul carcinomului hepatocelular în anii următori.