Receptorii legați de estrogen ar putea fi o nouă țintă terapeutică pentru repararea metabolismului energetic și a oboselii musculare

Un nou studiu publicat în jurnalul Proceedings of the National Academy of Sciences, realizat de cercetătorii de la Salk Institute, aduce în atenție un mecanism biologic promițător care ar putea revoluționa tratamentul tulburărilor de metabolism energetic și al fatigabilității musculare. Cercetarea evidențiază rolul esențial al receptorilor asemănători estrogenilor (estrogen-related receptors – ERRs) în reglarea funcției mitocondriale din mușchiul scheletic, deschizând perspective terapeutice pentru boli caracterizate de disfuncție mitocondrială.
Mitocondriile, cunoscute drept „uzinele energetice” ale celulei, transformă nutrienții în energie utilizabilă, fiind vitale în special în celulele musculare, care au cerințe energetice ridicate, mai ales în timpul efortului. Disfuncția mitocondrială apare la aproximativ 1 din 5.000 de persoane ca boală genetică rară, dar este de asemenea comună în condiții precum cancerul, scleroza multiplă, insuficiența cardiacă, demența sau în procesul fiziologic de îmbătrânire.

Exercițiul fizic stimulează în mod natural biogeneza mitocondrială – creșterea numărului de mitocondrii – însă multe persoane afectate de boli musculare nu pot face suficient efort. În acest context, identificarea unor ținte moleculare care să mimeze efectele exercițiului fizic devine o strategie terapeutică necesară și inovatoare.

Despre studiu

Studiul a fost condus de profesorul Ronald Evans, un pionier în domeniul receptorilor hormonali nucleari, și a vizat în mod specific receptorii ERRα și ERRγ, două forme ale receptorilor asemănători estrogenilor, exprimați în țesuturi cu cerințe energetice mari (inimă, creier, mușchi).

Etapele-cheie ale cercetării:

• Cercetătorii au realizat ștergerea genetică (knockout) a receptorilor ERRα, ERRβ și ERRγ în mușchiul scheletic al șoarecilor.
• Deși ERRα este forma predominantă, ștergerea sa individuală a avut un impact modest, datorită capacității ERRγ de a compensa parțial funcția acestuia.
• Atunci când ambele forme (ERRα și ERRγ) au fost eliminate, s-au observat modificări severe ale funcției mitocondriale, cu afectarea structurii, dimensiunii și capacității energetice a mitocondriilor.

Pentru a testa rolul acestor receptori în adaptarea la efort, șoarecii au fost puși să alerge pe roți mecanice. În condiții normale, exercițiul fizic stimulează biogeneza mitocondrială. Însă la animalele fără ERRα, acest proces a fost complet blocat, sugerând că ERRα este absolut esențial pentru remodelarea energetică a mușchiului în timpul efortului.

Mecanisme moleculare implicate

Un aspect esențial al studiului a fost elucidarea relației dintre ERRα și coactivatorul PGC1α – o proteină cunoscută ca regulator principal al mitocondriilor. Deși PGC1α stimulează biogeneza mitocondrială, aceasta nu poate acționa direct asupra ADN-ului, având nevoie de parteneri precum ERRα pentru a activa expresia genelor mitocondriale.

Constatări-cheie:

• ERRα și ERRγ se leagă direct de genele energetice mitocondriale, spre deosebire de PGC1α.
• Ștergerea ERRα în celulele musculare primare a blocat complet capacitatea PGC1α de a stimula biogeneza mitocondrială.
• ERRα și ERRγ au roluri complementare și esențiale în menținerea metabolismului energetic bazal și în adaptarea la stresul fizic.

Implicații terapeutice

Rezultatele studiului sugerează că activarea farmacologică a receptorilor estrogen-like ar putea reprezenta o nouă strategie pentru:

• Creșterea capacității energetice musculare la pacienții cu distrofii musculare, boli mitocondriale sau alte afecțiuni cronice.
• Îmbunătățirea performanței celulare în organe energetofage precum creierul și inima.
• Combaterea fatigabilității și slăbiciunii musculare, care apar frecvent în bolile degenerative.

În plus, datorită faptului că ERRα poate acționa direct asupra expresiei genelor mitocondriale, dezvoltarea de medicamente care să îl activeze ar putea fi mai fezabilă din punct de vedere farmacologic decât țintirea indirectă a PGC1α.

Concluzii

Acest studiu de la Salk Institute oferă dovezi solide că receptorii asemănători estrogenilor, în special ERRα și ERRγ, sunt regulatori centrali ai funcției mitocondriale musculare, atât în stare bazală, cât și în condiții de stres precum efortul fizic.

Mesajele-cheie ale cercetării:

• ERRα este esențial pentru adaptarea mitocondrială la exercițiu.
• ERRγ poate compensa funcțional în anumite condiții, dar nu complet.
• Activarea acestor receptori oferă o oportunitate clară de dezvoltare a unor tratamente pentru bolile asociate cu disfuncție mitocondrială și fatigabilitate musculară.

Într-o lume în care tot mai mulți oameni suferă de boli cronice ce implică metabolismul energetic alterat, descoperirea unor noi căi de stimulare mitocondrială independent de exercițiu fizic deschide perspective reale pentru intervenții terapeutice eficiente.