Rifamicine de generație nouă pentru tratarea infecțiilor micobacteriene: eficiență îmbunătățită și profil farmacologic optimizat

În cadrul unui amplu program de optimizare chimică, cercetătorii au dezvoltat analogi de rifabutină cu eficiență crescută împotriva Mycobacterium abscessus, o specie notoriu rezistentă la antibiotice, propunând două noi candidați preclinici pentru tratamentul infecțiilor micobacteriene. Studiul a fost publicat recent în Proceedings of the National Academy of Sciences și oferă dovezi convingătoare privind potențialul rifamicinelor de generație a doua.
Rifamicinele, inclusiv rifampicina, rifabutina și rifapentina, constituie coloana vertebrală a terapiei antituberculoase de decenii. Ele inhibă ARN-polimeraza dependentă de ADN, prezentând o eficacitate excelentă și un profil farmacologic favorabil. Cu toate acestea, activitatea lor este limitată în fața infecțiilor cauzate de Mycobacterium abscessus, din cauza rezistenței intrinseci prin mecanisme precum oxidarea și ribozilarea. În plus, interacțiunile medicamentoase mediate prin inducerea enzimei hepatice CYP3A4 reduc utilizabilitatea clinică a acestor antibiotice în pacienți cu comorbidități, cum ar fi infecția cu HIV sau fibroză chistică.

Despre studiu

Echipa de cercetare a inițiat o campanie de optimizare a rifabutinelor, urmărind:

• blocarea ribozilării intracelulare prin modificări chimice la poziția C25,
• menținerea eficacității asupra ARN-polimerazei bacteriene,
• reducerea inducției enzimatice CYP3A4,
• îmbunătățirea stabilității metabolice și a distribuției tisulare.

Au fost testați peste 80 de analogi, dintre care șase au fost selectați pentru studii avansate in vivo. Acestea au inclus evaluarea farmacocineticii și farmacodinamicii (PK-PD), acumularea în macrofage, activitatea bactericidă împotriva populațiilor replicative și non-replicative de M. abscessus, și eficacitatea în modelul murin GM-CSF knockout, considerat relevant pentru infecția pulmonară acută.

Rezultate

1. Potență antibacteriană semnificativ crescută
Analogii selectați, cum ar fi UMN-120 și UMN-121, au demonstrat o reducere de până la 3 log a încărcăturii bacteriene pulmonare după doar 7 zile de tratament. Valoarea MIC90 împotriva unui panel de 76 de izolate clinice de M. abscessus a fost de 0,31 µM (UMN-120) și 0,40 µM (UMN-121), față de 9,1 µM pentru rifabutina standard.

2. Activitate bactericidă asupra formelor persistente
Noii compuși au fost eficienți și împotriva formelor non-replicative în medii care imită leziunile necrotice pulmonare (caseum). Activitatea a fost confirmată și asupra bacililor intracelulari în macrofage derivate din linia celulară THP-1.

3. Eficacitate dovedită in vivo
În modelul GM-CSF−/−, UMN-120 și UMN-121 au fost la fel de eficiente sau superioare unei scheme standard de tratament cu patru antibiotice (amikacină, imipenem, clofazimină, tedizolid). Doze minime eficiente: 2 mg/kg pentru UMN-120 și 5 mg/kg pentru UMN-121.

4. Profil farmacologic optimizat
UMN-120 și UMN-121 au prezentat o expunere plasmatică ridicată și durabilă, cu concentrații peste MIC pe întreaga durată a intervalului de dozare. Inducerea CYP3A4 a fost redusă la sub 2-fold, clasificându-i drept non-inductori conform criteriilor FDA. Stabilitate metabolică crescută față de rifabutină, cu metaboliți minimi detectați în microsomi hepatici umani.

5. Selectivitate și siguranță
Toți analogii au prezentat un indice de selectivitate (CC50/MIC) superior rifabutinei, sugerând o toxicitate scăzută și o fereastră terapeutică largă. UMN-120 a avut cel mai bun raport AUC/MIC (2.194), AUC/ssMIC și fAUC/MIC dintre toți compușii testați.

6. Activitate conservată împotriva Mycobacterium tuberculosis
MIC împotriva M. tuberculosis a fost identic cu cel al rifabutinei, sugerând posibilă aplicabilitate și în tratamentul tuberculozei, în special la pacienți tratați concomitent cu substraturi CYP3A4 (ex. antiretrovirale).

Concluzii

Studiul demonstrează că analogii de rifabutină modificați la poziția C25 pot depăși mecanismele de rezistență ale Mycobacterium abscessus, reducând în același timp riscul interacțiunilor medicamentoase prin minimizarea inducției enzimei CYP3A4. UMN-120 și UMN-121 reprezintă doi candidați promițători pentru dezvoltarea clinică ulterioară, cu potențial de a revoluționa tratamentul infecțiilor micobacteriene rezistente.

Aceste rezultate deschid calea către o nouă generație de rifamicine, comparabilă cu evoluțiile observate în alte clase de antibiotice precum beta-lactaminele și fluorochinolonele. Optimizarea continuă a acestora ar putea aduce beneficii clinice majore, în special pentru pacienții cu comorbidități care limitează opțiunile terapeutice actuale.