Farmacoterapii în insuficiența cardiacă cu fracție de ejecție păstrată: meta-analiză în rețea a 22 de studii randomizate (n=30.673)

Context și importanță clinică

Insuficiența cardiacă cu fracție de ejecție păstrată (HFpEF — Heart Failure with Preserved Ejection Fraction, FEVS ≥50%) reprezintă 50% sau mai mult din totalul cazurilor de insuficiență cardiacă și are o prevalență în creștere pe fondul îmbătrânirii populației și al creșterii obezității, hipertensiunii și diabetului zaharat. Spre deosebire de HFrEF, pentru care multiple terapii — IECA, BRA, ARNI, betablocante, ARM, inhibitori SGLT2 — au demonstrat reducerea mortalității, HFpEF rămâne o afecțiune cu tratament nesatisfăcător ^[1,2].

Multiplele studii clinice dedicate HFpEF (CHARM-Preserved, TOPCAT, PARAGON-HF, EMPEROR-Preserved, DELIVER) au furnizat date contradictorii, în special privind mortalitatea. O meta-analiză în rețea permite comparații indirecte simultane între toate clasele terapeutice, maximizând utilizarea datelor disponibile ^[3].

Design și metodologie

Meta-analiză în rețea (network meta-analysis) incluzând 22 de studii randomizate cu 30.673 participanți cu HFpEF. Clasele terapeutice evaluate: betablocante, antagoniști ai receptorilor mineralocorticoizi (ARM/spironolactonă/eplerenon), inhibitori ai enzimei de conversie (IECA), blocante ale receptorilor angiotensinei (BRA), inhibitori ai neprilizinei și receptorilor angiotensinei (ARNI/sacubitril-valsartan), inhibitori SGLT2 (dapagliflozin, empagliflozin).

Obiective primare de evaluare: mortalitate cardiovasculară, mortalitate prin orice cauză, spitalizări pentru insuficiență cardiacă. Analiza a utilizat modele bayesiene cu comparator comun (placebo) pentru estimarea riscurilor relative ^[4].

Rezultate — mortalitate

Comparativ cu placebo, nicio clasă terapeutică nu a demonstrat o reducere semnificativă statistic a mortalității cardiovasculare sau a mortalității prin orice cauză în HFpEF:

• Betablocante: fără beneficiu de mortalitate semnificativ
• ARM (spironolactonă, eplerenon): fără beneficiu de mortalitate semnificativ
• IECA/BRA: fără beneficiu de mortalitate semnificativ
• ARNI (sacubitril-valsartan): fără beneficiu de mortalitate semnificativ
• Inhibitori SGLT2: fără beneficiu de mortalitate semnificativ

Acest rezultat contrastează profund cu HFrEF, unde multiple clase au demonstrat reduceri semnificative de mortalitate ^[5].

Rezultate — spitalizări pentru insuficiență cardiacă

Reduceri semnificative ale spitalizărilor pentru insuficiență cardiacă față de placebo au fost demonstrate de:

• Inhibitori SGLT2 (dapagliflozin, empagliflozin): reducere semnificativă a spitalizărilor — cel mai robust efect, confirmat de EMPEROR-Preserved și DELIVER
• ARNI (sacubitril-valsartan): reducere semnificativă — confirmat de PARAGON-HF
• ARM (spironolactonă, eplerenon): reducere semnificativă — confirmat de TOPCAT

Aceste 3 clase reprezintă opțiunile terapeutice cu cel mai solid suport de dovezi pentru reducerea morbidității în HFpEF, chiar în absența beneficiului de mortalitate ^[6].

Implicații clinice

HFpEF reprezintă o entitate clinică heterogenă (obezi, hipertensivi, diabetici, vârstnici) care probabil necesită abordări personalizate. Rezultatele acestei meta-analize susțin:

• Inhibitorii SGLT2 ca opțiune preferată pentru reducerea spitalizărilor în HFpEF — cel mai robust efect, beneficii renale și metabolice adiționale, recent inclus în ghiduri (ESC 2023)
• ARNI și ARM ca alternative valide pentru reducerea spitalizărilor, în special în subpopulații selectate
• Necesitatea studiilor de mortalitate cu durată mai lungă — studiile actuale pot fi subputernice pentru această populație ^[7]

Concluzii

Nicio farmacoterapie disponibilă nu reduce mortalitatea în HFpEF, dar inhibitorii SGLT2, ARNI și ARM reduc semnificativ spitalizările pentru insuficiență cardiacă. HFpEF rămâne o afecțiune cu tratament nesatisfăcător față de HFrEF, necesitând studii mai mari și mai lungi, cu fenotipizare mai bună a pacienților pentru a identifica subgrupuri care pot beneficia de terapii specifice ^[8].

Limitări

Heterogenitate între studii privind definirea HFpEF (FEVS ≥40% vs. ≥45% vs. ≥50%); populații cu comorbidități diferite; durată variabilă de monitorizare; posibilă subestimare a efectelor din cauza duratelor scurte de monitorizare; lipsa studiilor directe cap-la-cap între cele mai eficiente clase ^[9].

Inhibitorii SGLT2 reprezintă opțiunea preferată pentru reducerea spitalizărilor în HFpEF; ARNI și ARM constituie alternative valide; ghidurile ESC 2023 au integrat inhibitorii SGLT2 pentru HFpEF

[1] Ponikowski P et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J, 2016. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw128 [2] McDonagh TA et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J, 2021. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab368 [3] Sreenivasan J et al. Pharmacotherapies in HFpEF: Network Meta-Analysis. Cardiol Rev, 2022. https://doi.org/10.1097/CRD.0000000000000484 [4] Anker SD et al. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med, 2021. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2107038 [5] Solomon SD et al. Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med, 2022. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2206286 [6] Pitt B et al. Spironolactone for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med, 2014. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1313731 [7] Solomon SD et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med, 2019. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1908655 [8] Cleland JGF et al. The perindopril in elderly people with chronic heart failure study. Eur Heart J, 2006. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehi855 [9] Yusuf S et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction. Lancet, 2003. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(03)14858-5